Häm, ein eisenhaltiges Pigment, ist ein wesentlicher Kofaktor zahlreicher Hämoproteine. Praktisch alle Zellen des menschlichen Körpers erfordern und synthetisieren Häm. Das meiste Häm wird jedoch (durch Erythroblasten und Retikulozyten) im Knochenmark synthetisiert und in das Hämoglobin eingebaut. Die Leber ist das zweithäufigste aktive Zentrum der Häm-Synthese, von dem das meiste in Cytochrom-P-450-Enzyme eingebaut wird. Die Häm-Biosynthese erfordert acht Enzyme (siehe Tabelle: Substrate und Enzyme der Häm-Biosynthese und die mit deren Mangel assoziierten Krankheiten). Diese Enzyme produzieren und transformieren Molekülspezies, die Porphyrine genannt werden (und deren Vorstufen); eine Akkumulation dieser Substanzen bewirkt die klinische Manifestation der Porphyrie.
Ätiologie
Mit Ausnahme des sporadischen Typs Porphyria cutanea tarda (PCT) sind die Porphyrien Erbkrankheiten. Eine autosomal-dominante (AD) Vererbung ist am häufigsten.
Bei den AD Porphyrien können homozygote oder vermischte heterozygote Zustände (d. h. 2 separate heterozygote Mutationen, eine in jedem Allel desselben Gens beim selben Patienten) mit den Bedingungen für das Überleben unvereinbar sein, was in der Regel den fetalen Tod verursacht. Die Penetranz der Krankheit in den Heterozygoten variiert; deswegen ist der klinische Ausdruck der Krankheit weniger häufig als die genetische Prävalenz. Die 2 häufigsten Porphyrien, PCT und akute intermittierende Porphyrie (AIP), sind AD (20% der PCT ist AD). Die Prävalenz der PCT ist etwa 1 in 10.000. Die Prävalenz der verursachenden Genmutation für AIP ist etwa 1 in 1.500; da die Penetranz jedoch niedrig ist, liegt die Prävalenz der klinischen Erkrankung auch bei etwa 1 in 10.000. Die Prävalenz der PCT und der AIP schwankt stark zwischen Regionen und ethnischen Gruppen.
Bei den autosomal-rezessiven Porphyrien, verursachen nur homozygote oder vermischte heterozygote Zustände die Krankheit. Erythropoetische Protoporphyrie, die dritthäufigste Porphyrie, ist autosomal-rezessiv.
Eine X-linked-Vererbung erfolgt bei einer der Porphyrien: X-chromosomale Protoporphyrie.
Substrate und Enzyme der Häm-Biosynthese und die mit deren Mangel assoziierten Krankheiten
Substrat/Enzym* |
Porphyrie |
Neuroviszerale Symptome |
Kutane Symptome |
Vererbung |
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Glycin + Succinyl-CoA Erythroblasten-spezifische Delta-Aminolävulinsäure-Synthase-2 (ALAS 2)† |
X-linked Protoporphyrie (aufgrund von erhöhter Enzymaktivität)† |
Nein |
Phänotypische Ähnlichkeit mit EPP |
X-chromosomal |
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Delta-Aminolävulinsäure Delta-Aminolävulinsäure-Dehydratase (ALAD) |
ALAD-defiziente Porphyrie |
Ja |
Nein |
Autosomal-rezessiv |
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Porphobilinogen Porphobilinogen-Desaminase |
Akute intermittierende Porphyrie |
Ja |
Nein |
Autosomal-dominant |
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Hydroxymethylbilan Uroporphyrinogen-III-Kosynthase |
Angeborene erythropoetische Porphyrie |
Nein |
Schwere, verstümmelnde Hautkrankheit |
Autosomal-rezessiv |
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Uroporphyrinogen III Uroporphyrinogen-Decarboxylase |
Porphyria cutanea tarda |
Nein |
Fragile Haut, Blasen |
Zwei Varianten: |
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Hepatoerythropoetische Porphyrie |
Nein |
Schwere Blasenbildung |
Autosomal-rezessiv |
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Koproporphyrinogen III Koproporphyrinogen-Oxidase |
Hereditäre Koproporphyrie |
Ja |
Fragile Haut, Blasen |
Autosomal-dominant |
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Protoporphyrinogen IX Protoporphyrinogen-Oxidase |
Porphyria variegata |
Ja |
Fragile Haut, Blasen |
Autosomal-dominant |
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Protoporphyrin IX† Ferrochelatase |
Erythropoetische Protoporphyrie (EPP) |
Nein, außer bei Patienten mit schwerer Leber-Gallen-Pathologie |
Hautschmerzen, Lichenifikation und andere kleinere Veränderungen der Haut, aber keine Blasen |
Autosomal-rezessiv |
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Häm (Endprodukt in verschiedenen Häm-Proteinen eingebaut) |
— |
— |
— |
— |
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*Aufgeführt sind aufeinander folgende Zwischenprodukte bei der Häm-Biosynthese, beginnend mit Glycin und Succinyl-CoA und endend mit Häm. Der Mangel eines Enzyms verursacht den Aufbau von Precursor-Verbindungen. |
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†X-linked Protoporphyrie resultiert aus gain-of-function-Mutationen, die die Aktivität von ALAS 2 erhöhen, was zu einer Anhäufung von Protoporphyrin führt Eine verringerte Aktivität von ALAS 2 verursacht eine Sideroblastenanämie. |
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Pathophysiologie
Porphyrien entstehen aufgrund eines Defekts der letzten sieben Enzyme der Häm-Biosynthese oder durch erhöhte Aktivität des ersten Enzyms in der Biosynthese, ALA-Synthase 2 (ALAS 2). (Ein Defekt des ALAS 2 verursacht eher eine sideroblastische Anämie, als eine Porphyrie.) Einzelne Gene kodieren jedes Enzym; jede einzelne der vielfältigen möglichen Mutationen kann den Gehalt und/oder die Aktivität des Enzyms, welches durch dieses Gen kodiert wurde, verändern. Wenn ein Enzym der Häm-Biosynthese gestört oder nur mit mangelnder Aktivität vorkommt, können sein Substrat und jegliches andere Vorläuferprodukt des Häms, welches in der Regel durch dieses Enzym verändert wurde, im Knochenmark, in der Leber, in der Haut oder in anderen Geweben akkumulieren und toxische Auswirkungen haben. Die Vorläuferstufen können im Blut exzessive Werte aufweisen und werden mit dem Urin, der Gallenflüssigkeit oder dem Stuhl ausgeschieden.
Obwohl Porphyrien durch die Art der Enzymstörung sehr klar definiert sind, ist eine Klassifizierung nach wesentlichen klinischen Erscheinungsformen (Phänotypen) oftmals sinnvoll. Porphyrien werden für gewöhnlich in zwei Gruppen eingeteilt:
Akute Porphyrien zeigen sich durch intermittierende Anfälle abdominaler, psychischer und neurologischer Symptome. Sie werden typischerweise durch Medikamente, zyklische Hormonaktivitäten bei jungen Frauen und andere exogene Faktoren ausgelöst. Kutane Porphyrien verursachen eher kontinuierliche oder intermittierende Symptome, zu denen eine kutane Photosensitivität zählt. Einige akute Porphyrien (hereditäre Koproporphyrie, Porphyria variegata) können ebenfalls eine kutane Manifestation zeigen. Aufgrund der unterschiedlichen Penetranz der heterozygoten Porphyrien ist das klinische Vorkommen der Krankheit seltener als ihre genetische Prävalenz (siehe Tabelle: Die wichtigsten Merkmale der beiden häufigsten Porphyrien).
Eine Verfärbung des Urins (rot oder rötlich-braun) kann in der symptomatischen Phase aller Porphyrien auftreten, außer bei erythropoetischer Protoporphyrie (EPP) und bei ALAD-Mangel-Porphyrie. Die Verfärbung entsteht durch Oxidation der Porphyrine, des Porphyrinvorläufers Porphobilinogen (PBG), oder beiden. Manchmal entwickelt sich die Farbe, nachdem der Urin für Minuten bis Stunden in Luft oder Licht gestanden hat, was Zeit für eine nicht-enzymatische Oxidation lässt. Bei den akuten Porphyrien, außer bei ALAD-Mangel-Porphyrien, haben einer von drei Heterozygoten (häufiger bei Frauen als bei Männern) auch während der latenten Phase eine erhöhte Ausscheidung von PBG im Urin (und damit eine Urinverfärbung).
Die wichtigsten Merkmale der beiden häufigsten Porphyrien
Diagnose
Patienten, die Symptome einer Porphyrie aufweisen, werden mit Hilfe von Blut- oder Urintests auf Porphyrine oder die Porphyrinvorstufen PBG und ALA (siehe Tabelle: Screening bei Porphyrien) untersucht. Pathologische Werte dieser Screeningtests werden durch weitere Untersuchungen abgeklärt.
Asymptomatische Patienten, einschließlich Personen, bei denen der Verdacht besteht, dass sie Träger eines Gendefekts sind, oder Patienten zwischen zwei Anfällen, werden ganz ähnlich evaluiert. Dennoch sind die Tests unter diesen Umständen weniger sensibel; die Messung der Enzymaktivität in Erythrozyten und Leukozyten zeigt hier eine beträchtlich höhere Sensibilität. Die genetische Analyse ist sehr genau und sollte vorzugsweise innerhalb der Familien verwendet werden, wenn die Mutation bekannt ist. Pränatale Tests (einschließlich Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie) sind möglich, aber selten indiziert.
Screening bei Porphyrien
Sekundäre Porphyrinurie
Mehrere Krankheiten, die unabhängig von Porphyrie sind, können eine erhöhte Ausscheidung von Porphyrinen im Urin umfassen; dieses Phänomen wird als sekundäre Porphyrinurie beschrieben.
Hämatologische Erkrankungen, Leber-Krankheiten und Toxine (z. B. Alkohol, Benzol, Blei) können erhöhte Koproporphyrin-Ausscheidungen im Urin verursachen. Eine erhöhte Koproporphyrin-Ausscheidung im Urin kann bei jeder Leber-Erkrankung auftreten, weil die Galle eine der Wege der Porphyrin-Ausscheidung ist. Uroporphyrin kann auch bei Patienten mit Leber-Erkrankungen erhöht sein. Protoporphyrin wird nicht im Urin ausgeschieden, weil es nicht wasserlöslich ist.
Einige Patienten haben abdominale Schmerzen und neurologische Symptome, die einer akuten Porphyrie ähneln. Renale ALA und PBG sind bei diesen Erkrankungen in der Regel nicht erhöht und ein normales Niveau hilft bei der Unterscheidung zwischen sekundärer Porphyrinurie und akuter Porphyrie. Allerdings können einige Patienten mit Bleivergiftung einen erhöhten ALA-Gehalt im Urin aufweisen. Bei solchen Patienten sollte der Bleigehalt im Urin bestimmt werden. Wenn ALA und PBG im Urin normal oder nur leicht erhöht sind, sind die Messung der gesamten Porphyrine im Urin sowie eine Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie dieser Porphyrine hilfreich zur Differenzialdiagnose der Syndrome der akuten Porphyrie.
