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Übersicht über Porphyrien

Von

Herbert L. Bonkovsky

, MD, Wake Forest University School of Medicine;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Dez 2020
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Quellen zum Thema

Porphyrien sind seltene Erkrankungen, bei denen Hämoglobin aufgrund von genetischen oder erworbenen Mängeln von Enzymen des Häm-Biosynthesewegs abnormal verstoffwechselt wird. Durch diese Störungen kommt es zu einer Akkumulation von Vorläufermolekülen des Häms, wodurch Toxizität verursacht wird. Porphyrien werden durch die spezifischen Enzymdefekte definiert. Es gibt zwei wesentliche klinische Manifestationen: Neuroviszerale Störungen (akute Porphyrien) und kutane Photosensibilität (kutane Porphyrien).

Häm, ein eisenhaltiges Pigment, ist ein wesentlicher Kofaktor zahlreicher Hämoproteine. Praktisch alle Zellen des menschlichen Körpers erfordern und synthetisieren Häm. Das meiste Häm wird jedoch (durch Erythroblasten und Retikulozyten) im Knochenmark synthetisiert und in das Hämoglobin eingebaut. Die Leber ist das zweithäufigste aktive Zentrum der Häm-Synthese, von dem das meiste in Cytochrom-P-450-Enzyme eingebaut wird. Für die Hämsynthese werden 8 Enzyme benötigt (siehe Tabelle Substrate und Enzyme des Häm-Biosynthesewegs Substrate und Enzyme der Häm-Biosynthese und die mit deren Mangel assoziierten Krankheiten  Substrate und Enzyme der Häm-Biosynthese und die mit deren Mangel assoziierten Krankheiten ). Diese Enzyme produzieren und transformieren Molekülspezies, die Porphyrinogenen oder Porphyrine genannt werden (und deren Vorstufen); eine Akkumulation dieser Substanzen bewirkt die klinische Manifestation der Porphyrie.

Ätiologie

Bei den autosomal-dominanten Porphyrien können homozygote oder vermischte heterozygote Zustände (d. h. 2 separate heterozygote Mutationen, eine in jedem Allel desselben Gens beim selben Patienten) mit dem Leben unvereinbar sein, was in der Regel den fetalen Tod verursacht. Die Penetranz der Krankheit in den Heterozygoten variiert; deswegen ist der klinische Ausdruck der Krankheit weniger häufig als die genetische Prävalenz. Von den beiden häufigsten Porphyrien ist akute intermittierende Porphyrie (AIP) autosomal dominant und etwa 20% der PCT-Fälle sind autosomal dominant. Die Prävalenz der PCT ist etwa 1 in 10.000. Die Prävalenz der verursachenden Genmutation für AIP ist etwa 1 in 1500; da die Penetranz jedoch niedrig ist, liegt die Prävalenz der klinischen Erkrankung auch bei etwa 1 in 10.000. Die Prävalenz der PCT und der AIP schwankt stark zwischen Regionen und ethnischen Gruppen.

Bei den autosomal-rezessiven Porphyrien, verursachen nur homozygote oder vermischte heterozygote Zustände die Krankheit. Erythropoetische Protoporphyrie, die dritthäufigste Porphyrie, ist autosomal-rezessiv.

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Pathophysiologie

Porphyrien entstehen aufgrund eines Defekts der letzten sieben Enzyme der Häm-Biosynthese oder durch erhöhte Aktivität der erythroiden Form des ersten Enzyms in der Biosynthese, ALA-Synthase 2 (ALAS 2). (Ein Defekt des ALAS 2 verursacht eher eine sideroblastische Anämie Sideroblastische Anämien Sideroblastische Anämien sind eine vielfältige Gruppe von Anämien, die durch das Vorhandensein von erhöhtem Serum-Eisen, Ferritin und Transferrin-Sättigung sowie von ringförmigen Sideroblasten... Erfahren Sie mehr Sideroblastische Anämien als eine Porphyrie.) Einzelne Gene kodieren jedes Enzym; jede einzelne der vielfältigen möglichen Mutationen kann den Gehalt und/oder die Aktivität des Enzyms, welches durch dieses Gen kodiert wurde, verändern. Wenn ein Enzym der Häm-Biosynthese gestört oder nur mit mangelnder Aktivität vorkommt, können sein Substrat und jegliches andere Vorläuferprodukt des Häms, welches in der Regel durch dieses Enzym verändert wurde, im Knochenmark, in der Leber, in der Haut oder in anderen Geweben akkumulieren und toxische Auswirkungen haben. Die Vorläuferstufen können im Blut exzessive Werte aufweisen und werden mit dem Urin, der Gallenflüssigkeit oder dem Stuhl ausgeschieden.

Obwohl Porphyrien am genauesten nach dem fehlenden Enzym definiert werden, ist eine Klassifizierung nach dem Hauptort der Überproduktion von Häm-Vorläufern (Hepatozyten oder Erythrozyten) oder nach den wichtigsten klinischen Merkmalen (akut oder kutan) oft nützlich.

Akute Porphyrien Akute Porphyrien Akute Porphyrien ergeben sich aus Mangel an bestimmten Enzymen in der Häm-Biosynthese, was zu einer Akkumulation von Häm-Vorstufen führt, welche intermittierende Anfälle abdominaler Schmerzen... Erfahren Sie mehr zeigen sich durch intermittierende Anfälle abdominaler, psychischer und neurologischer Symptome. Sie werden typischerweise durch Medikamente, zyklische Hormonaktivitäten bei jungen Frauen und andere exogene Faktoren ausgelöst. Kutane Porphyrien Übersicht über kutane Porphyrien Kutane Porphyrien werden durch einen Mangel (und in einem Fall einen Überschuss) an bestimmten Enzymen der Häm-Biosynthese (siehe Tabelle Substrate und Enzyme der Häm-Biosynthese) verursacht... Erfahren Sie mehr verursachen eher kontinuierliche oder intermittierende Symptome, zu denen eine kutane Photosensitivität zählt. Einige akute Porphyrien (hereditäre Koproporphyrie, Porphyria variegata) können ebenfalls eine kutane Manifestation zeigen. Aufgrund der unterschiedlichen Penetranz der heterozygoten Porphyrien ist das klinische Vorkommen der Krankheit seltener als ihre genetische Prävalenz (siehe Tabelle Die wichtigsten Merkmale der beiden häufigsten Porphyrien Die wichtigsten Merkmale der beiden häufigsten Porphyrien  Die wichtigsten Merkmale der beiden häufigsten Porphyrien ).

Eine Verfärbung des Urins (rot oder rötlich-braun) kann in der symptomatischen Phase aller Porphyrien auftreten, außer bei erythropoetischer Protoporphyrie (EPP) und bei ALAD-Mangel-Porphyrie. Die Verfärbung entsteht durch Oxidation der Porphyrine, des Porphyrinvorläufers Porphobilinogen (PBG), oder beiden. Manchmal entwickelt sich die Farbe, nachdem der Urin für Minuten bis Stunden in Luft oder Licht gestanden hat, was Zeit für eine nicht-enzymatische Oxidation lässt. Bei den akuten Porphyrien, außer bei ALAD-Mangel-Porphyrien, haben einer von drei Heterozygoten (häufiger bei Frauen als bei Männern) auch während der latenten Phase eine erhöhte Ausscheidung von PBG im Urin (und damit eine Urinverfärbung).

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Diagnose

  • Blut- oder Urintests

Patienten, die Symptome einer Porphyrie aufweisen, werden mit Hilfe von Blut- oder Urintests auf Porphyrine oder die Porphyrinvorstufen Porphobilinogen (PBG) und Delta-Aminolävulinsäure (ALA; siehe Tabelle Screening auf Porphyrien Screening bei Porphyrien  Screening bei Porphyrien ) untersucht. Pathologische Werte dieser Screeningtests werden durch weitere Untersuchungen abgeklärt.

Asymptomatische Patienten, einschließlich Personen, bei denen der Verdacht besteht, dass sie Träger eines Gendefekts sind, oder Patienten zwischen zwei Anfällen, werden ganz ähnlich evaluiert. Dennoch sind die Tests unter diesen Umständen weniger sensibel; die Messung der Enzymaktivität in Erythrozyten und Leukozyten zeigt hier eine beträchtlich höhere Sensibilität. Allerdings sind Assays für viele der Enzyme des Stoffwechselwegs (z. B. Uroporphyrinogen-III-Cosynthase [Urogen-3-Synthase], Coproporphyrinogen-Oxidase [CPOX], Protoporphyrinogen-Oxidase [PPOX], Ferrochelatase [FECH]) nicht allgemein oder kommerziell verfügbar.

Die genetische Analyse ist sehr genau und sollte vorzugsweise innerhalb der Familien verwendet werden, wenn die Mutation bekannt ist. Genetische Tests werden bei den meisten Patienten mit den hereditären Formen der Porphyrie bekannte krankheitsassoziierte Mutationen aufdecken; bei einem kleinen Prozentsatz (~1%) der klinisch und biochemisch betroffenen Patienten wird der Gentest jedoch keine ursächliche Mutation aufdecken. Daher erfordert die korrekte Diagnose weiterhin eine sorgfältige Integration von klinischen, biochemischen und genetischen Ergebnissen. Pränatale Tests (einschließlich Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie) sind möglich, aber selten indiziert.

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Sekundäre Porphyrinurie

Mehrere Krankheiten, die unabhängig von Porphyrie sind, können eine erhöhte Ausscheidung von Porphyrinen im Urin umfassen; dieses Phänomen wird als sekundäre Porphyrinurie beschrieben.

Hämatologische Erkrankungen, Leber-Krankheiten und Toxine (z. B. Alkohol, Benzol, Blei) können erhöhte Koproporphyrin-Ausscheidungen im Urin verursachen. Eine erhöhte Koproporphyrin-Ausscheidung im Urin kann bei jeder Leber-Erkrankung auftreten, weil die Galle eine der Wege der Porphyrin-Ausscheidung ist. Eine große Anzahl von Medikamenten und Chemikalien hemmen organische Anionentransporter, die normalerweise Porphyrine, insbesondere Coproporphyrine, in die Galle transportieren; häufige Beispiele sind Artesunat, Balsalazid, Benazepril, Chlorpropamid, Cortisol, Demeclocyclin, Diflunisal, Flavonoide, Irbesartan, Mefenaminsäure, Nitazoxanid, Penciclovir, Probenecid, Stiripentol, Telmisartan und Valsartan, unter anderem ( 1, 2 Literatur zur sekundären Porphyrinurie Porphyrien sind seltene Erkrankungen, bei denen Hämoglobin aufgrund von genetischen oder erworbenen Mängeln von Enzymen des Häm-Biosynthesewegs abnormal verstoffwechselt wird. Durch diese Störungen... Erfahren Sie mehr ). Solche Medikamente können auch zu einer Erhöhung der Porphyrinausscheidung im Urin führen. Uroporphyrin kann auch bei Patienten mit Leber-Erkrankungen erhöht sein. Protoporphyrin wird nicht im Urin ausgeschieden, weil es nicht wasserlöslich ist.

Erkrankungen, die eine sekundäre Porphyrinurie verursachen (ebenso wie Erkrankungen, die klinische Syndrome verursachen, die akute Porphyrien imitieren), erhöhen typischerweise nicht die Urinspiegel von ALA und PBG dis, sodass normale Spiegel von ALA und PBG helfen, sekundäre Porphyrinurie von akuten Porphyrien zu unterscheiden. Allerdings können einige Patienten mit Bleivergiftung Bleivergiftung Bleivergiftungen lösen anfangs häufig nur geringfügige Beschwerden aus, können aber auch zu akuter Enzephalopathie oder irreversibler Organschädigung führen, die sich bei Kindern gewöhnlich... Erfahren Sie mehr einen erhöhten ALA-Gehalt im Urin aufweisen. Bei solchen Patienten sollte der Bleigehalt im Urin bestimmt werden. Wenn ALA und PBG im Urin normal oder nur leicht erhöht sind, sind die Messung der gesamten Porphyrine im Urin sowie eine Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie dieser Porphyrine hilfreich zur Differenzialdiagnose der Syndrome der akuten Porphyrie.

Literatur zur sekundären Porphyrinurie

  • 1. An G, Wang X, Morris ME: Flavonoids are inhibitors of human organic anion transporter 1 (OAT1)-mediated transport. Drug Metab Dispos 42(9):1357–1366, 2014. doi: 10.1124/dmd.114.059337

  • 2. Duan P, Li S, Ni A, et al: Potent inhibitors of human organic anion transporters 1 and 3 from clinical drug libraries: Discovery and molecular characterization. Mol Pharm 9(11):3340–3346, 2012. doi: 10.1021/mp300365t

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