Die multiple endokrine Neoplasie, Typ 2A (MEN 2A) ist ein autosomal dominantes Syndrom, das durch medulläres Karzinom der Schilddrüse, Phäochromozytom, Nebenschilddrüsenhyperplasie oder Adenome (verursacht Hyperparathyreoidismus) und gelegentlich Hautflechtenamyloidose gekennzeichnet ist. Das klinische Erscheinungsbild hängt von den betroffenen Drüsen ab. Das vererbte medulläre Schilddrüsenkarzinom ist eine deutliche Variante von MEN 2A. Die Diagnose wird durch einen Gentest bestätigt. Hormonbestimmungen und bildgebende Verfahren werden zur Lokalisation der Tumoren verwendet. Falls möglich, erfolgt eine chirurgische Entfernung der Tumoren.
Siehe auch Übersicht über Multiple endokrine Neoplasien.)
Mutationen im RET-Protoonkogen auf Chromosom 10 wurden bei MEN 2A, MEN 2B und familiärem medullärem Schilddrüsenkarzinom festgestellt. Das RET-Protein ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase; MEN 2A und vererbte medulläre Mutationen des Schilddrüsenkarzinoms führen zu einer Aktivierung bestimmter intrazelluläre Signalwege.
Symptome und Beschwerden von MEN 2A
Die Befunde sind je nach vorhandenem Tumor unterschiedlich (siehe Tabelle Mit multiplen endokrinen Neoplasie-Syndromen assoziierte Erkrankungen).
Schilddrüse
Nahezu alle Patienten haben ein medulläres Schilddrüsenkarzinom. Der Tumor entwickelt sich bereits während der Kindheit und beginnt mit einer thyreoidalen parafollikulären C-Zellen-Hyperplasie. Die Tumoren sind zumeist multizentrisch.
Nebenniere
Phäochromozytome entstehen gewöhnlich in den Nebennieren. Ein Phäochromozytom tritt bei 40–50% der Menschen innerhalb einer MEN 2A-Verwandtschaft auf. Im Gegensatz zum sporadisch auftretenden Phäochromozytom beginnt die familiäre Variante bei MEN 2A mit einer Hyperplasie des Nebennierenmarks und ist in > 50% der Fälle multizentrisch und bilateral. Extraadrenale Phäochromozytome sind selten. Phäochromozytome sind fast immer gutartig, aber einige neigen dazu, lokal zu rezidivieren und sind für eine signifikante Morbidität und Mortalität verantwortlich.
Im Gegensatz zu sporadisch auftretenden Phäochromozytomen produzieren die Phäochromozytome bei MEN 2A (und MEN 2B) im Verhältnis zu Noradrenalin unproportionale Mengen Adrenalin.
Hypertensive Krisen aufgrund von Phäochromozytomen sind häufige Manifestationen. Die Hypertension bei MEN-2-Patienten mit einem Phäochromozytom ist, anders als bei sporadisch auftretenden Fällen, häufiger paroxysmal als anhaltend. Viele sind aber auch asymptomatisch. Patienten mit Phäochromozytomen können paroxysmale Palpitationen, Angstzustände, Kopfschmerzen oder Schweißausbrüche haben.
Nebenschilddrüse
Zehn Prozent bis 20% der Patienten haben Hinweise auf einen Hyperparathyreoidismus (der bereits sehr lange bestehen kann) mit Hyperkalzämie, Nephrolithiasis, Nephrokalzinose oder einem Nierenversagen. Ein Hyperparathyreoidismus betrifft häufig mehrere Drüsen entweder als diffuse Hyperplasie oder in Form von mehreren Adenomen. Auch leichte Anomalien in der Funktion der Nebenschilddrüsen können bei MEN 2A auftreten.
Andere Manifestationen
Die kutane Lichen-Amyloidose, eine juckende, schuppende, papulöse Hautläsion, die sich in der Interskapularregion oder an den Streckseiten befindet, tritt in einigen MEN 2A-betroffenen Familien auf. Ein Morbus Hirschsprung tritt bei 2–5% der MEN- 2A-Patienten auf.
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Diagnose von MEN 2A
Serum-Calcitonin bei medullären Schilddrüsenkarzinomen
Kalzium im Serum, Kalzium im 24-Stunden-Urin und Parathormon bei Hyperparathyreoidismus
Plasmafreie Metanephrine oder Katecholamin im Urin und Metanephrinspiegel bei Phäochromozytom
Ultraschalluntersuchung des Halses, mit zusätzlicher Bildgebung nach Bedarf
Lokalisierung des Phäochromozytoms mit MRT oder CT
Gentests
Serum Calcitonin ist ein guter Marker für das Vorhandensein eines medullären Schilddrüsenkarzinoms und kann auch als Biomarker zur Verfolgung des Ansprechens und/oder Fortschreitens der Krankheit verwendet werden.
Ein Hyperparathyreoidismus ist durch das Auftreten einer Hyperkalzämie, einer Hypophosphatämie und erhöhte Werten für Parathormon charakterisiert.
Da Phäochromozytome asymptomatisch sein können, kann der Ausschluss eines Phäochromozytoms schwierig sein. Die empfindlichsten Tests sind die Messung der freien Metanephrine im Plasma oder der fraktionierten Katecholamine und Metanephrine im Urin (insbesondere Adrenalin).
Eine Bildgebung des Halses zur Lokalisation von Raumforderungen in der Schilddrüse und den Nebenschilddrüsen sollte mit einer Ultraschalluntersuchung beginnen, gefolgt von einer CT-, MRT- oder Radioisotopenuntersuchung, je nach Bedarf. Eine Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) ist für die Lokalisation von Phäochromozytomen oder die Identifizierung bilateraler Läsionen unerlässlich.
Viele Fälle werden beim Screening von Familienangehörigen bekannter Fälle identifiziert. Der Verdacht auf ein MEN-2A-Syndrom drängt sich bei Patienten mit bilateralen Phäochromozytomen oder mindestens 2 charakteristischen endokrinen Manifestationen auf. Die Diagnose kann durch einen Gentest bestätigt werden. Obwohl nur 25% der medullären Schilddrüsenkarzinome familiär bedingt sind, sollte bei allen Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom ein Gentest durchgeführt werden. RET-Mutationen werden bei praktisch allen Patienten mit familiärem medullärem Schilddrüsenkrebs gefunden, bei scheinbar sporadisch auftretenden Fällen sind es sogar etwa 7% (1).
Genetisches Screening
Ein genetisches Screening der Familienmitglieder von MEN-2A-Patienten ist der diagnostische Test der Wahl. Die Verfügbarkeit solcher Tests hat ein biochemisches Screening zur Früherkennung eines medullären Schilddrüsenkarzinoms weitgehend obsolet gemacht. Die spezifischen RET-Mutation prognostiziert auch phänotypische Merkmale wie die Aggressivität des medullären Schilddrüsenkarzinoms und das Vorhandensein anderer Endokrinopathien, was für die klinische Behandlung wichtig ist; jedoch können andere Faktoren wie ein höheres Alter zu Beginn und ein höheres Tumorstadium bei der Diagnose die Aggressivität der Krankheit besser vorhersagen (2).
Die Präimplantationsdiagnostik sowie pränatale Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese sind für die vorgeburtliche Diagnostik verwendet worden.
Bei Patienten mit betroffenen Familienmitgliedern sollte das jährliche Screening auf Hyperparathyreoidismus und Phäochromozytom in der Adoleszenz beginnen (im Alter von 11 Jahren bei Familien mit Hochrisikovarianten und im Alter von 16 Jahren bei solchen mit moderaten Risikovarianten) und unbegrenzt fortgesetzt werden. Zum Screening auf einen Hyperparathyreoidismus gehört die Messung des Serumkalziums. Das Screening auf ein Phäochromozytom beinhaltet Fragen nach Symptomen, die Messung von Pulsrate und Blutdruck sowie Labortests.
Literatur zur Diagnose
1. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al: American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 25(6):567–610, 2015.
2. Voss RK, Feng L, Lee JE, et al: Medullary thyroid carcinoma in MEN2A: ATA moderate- or high-risk RET mutations do not predict disease aggressiveness. J Clin Endocrinol Metab 102(8):2807–2813, 2017.
Behandlung von MEN 2A
Die chirurgische Exzision von diagnostizierten Tumoren
Prophylaktische Thyreoidektomie
Bei Patienten, die sowohl ein Phäochromozytom als auch ein medulläres Schilddrüsenkarzinom oder einen Hyperparathyreoidismus haben, sollte zuerst das Phäochromozytom entfernt werden, auch wenn es asymptomatisch ist, da es das Risiko während anderen Operationen stark erhöht (1). Patienten, die sich einer Resektion eines Phäochromozytoms unterziehen, sollten vor der Operation eine angemessene Alphablockade erhalten (in der Regel mit Phenoxybenzamin, Doxazosin oder Prazosin). Die laparoskopische Adrenalektomie, die eine geringere Morbidität aufweist, wird der offenen Laparotomie vorgezogen. Da bilaterale Phäochromozytome häufig sind, kann bei einigen Patienten eine adrenalinarme Operation angebracht sein (2).
Die Operation eines medullären Schilddrüsenkarzinoms sollte eine totale Thyreoidektomie und Lymphknotendissektion des zentralen Kompartiments mit zusätzlicher Lymphknotendissektion umfassen, wenn dies aufgrund der präoperativen Bildgebung angezeigt ist. Die postoperative Beurteilung der Resterkrankung oder des Rezidivs sollte die Messung des Calcitonins im Serum und die Bildgebung mit Ultraschalluntersuchung des Halses und, falls indiziert, CT oder MRT von Hals und Brust, Knochenscan oder Positronenemissionstomographie (PET) umfassen.
Sobald das medulläre Schilddrüsenkarzinom metastasiert hat, können Tyrosinkinase-Inhibitoren, darunter Selpercatinib, Cabozantinib und Vandetanib, das progressionsfreie Überleben verlängern. Klinische Studien mit anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung des metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinoms sind im Gange (3). Zytotoxische Chemo- und Strahlentherapie sind in Bezug auf die Lebensverlängerung weitgehend wirkungslos, können aber das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen. Die postoperative adjuvante externe Strahlentherapie sollte bei Patienten mit hohem Risiko für Lokalrezidive und bei Patienten mit einem Risiko für eine Obstruktion der Atemwege in Betracht gezogen werden. Einige Studien haben ein verlängertes Überleben durch den Einsatz einer Immuntherapie (z. B. Tumor-abgeleitete Impfstoffe, Tumorzelltransfektanten) und Radioimmuntherapie (z. B. Radioisotop-gekoppelte monoklonale Antikörper) gezeigt.
Sobald die genetische Untersuchung ein Kind als RET-Mutation diagnostiziert wird, wird eine prophylaktische Thyreoidektomie empfohlen. Abhängig von der jeweiligen Mutation kann eine prophylaktische Thyreoidektomie bereits in den ersten Lebensmonaten indiziert sein. Der medulläre Schilddrüsenkrebs kann durch eine frühzeitige Thyreoidektomie geheilt oder verhindert werden. Es gibt eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei Patienten mit RET-Mutationen, die Aufschluss über das Alter des Ausbruchs und den klinischen Verlauf des medullären Schilddrüsenkrebses geben kann, was sich auf den Zeitpunkt der Operation eines betroffenen Kindes auswirkt.
Psychische Belastung scheint bei Patienten mit MEN 2 häufig und chronisch zu sein. Zu den Faktoren, die dazu beitragen, gehören eine unzureichende Informationsgrundlage über die Krankheit, Kinder mit der Mutation, die Anzahl der Operationen und das Vorhandensein von Komorbiditäten; eine psychologische Beurteilung zur Identifizierung und Behandlung der Betroffenen wird empfohlen (4).
Literatur zur Behandlung
1. Wells SA Jr: Advances in the management of MEN2: From improved surgical and medical treatment to novel kinase inhibitors. Endocr Relat Cancer 25:T1–T13, 2018.
2. Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al: Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study. Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.
3. Okafor C, Hogan J, Raygada M, et al: Update on Targeted Therapy in Medullary Thyroid Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 12:708949, 2021. doi:10.3389/fendo.2021.708949
4. Rodrigues KC, Toledo RA, Coutinho FL, et al: Assessment of depression, anxiety, quality of life, and coping in long-standing multiple endocrine neoplasia type 2 patients. Thyroid 27(5):693–706, 2017.
Wichtige Punkte
Die meisten Patienten mit multipler endokriner Neoplasie vom Typ 2 haben ein medulläres Schilddrüsenkarzinom, das typischerweise in der Kindheit beginnt.
Andere Symptome sind die eines Hormonüberschusses, insbesondere Hypertonie aufgrund eines Phäochromozytoms und Hyperkalzämie aufgrund von Hyperparathyreoidismus.
Bei Patienten sollten Gentests auf RET-Protoonkogen-Mutationen und eine klinische Beurteilung von anderen Tumoren des Syndroms erfolgen.
Tumore werden, wenn möglich, entfernt, beginnend mit einem Phäochromozytom.
Eine prophylaktische Thyreoidektomie wird empfohlen; der Zeitpunkt der Operation kann von der spezifischen Mutation abhängen.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
Saravana-Bawan B, Pasternak JD. Multiple endocrine neoplasia 2: an overview. Ther Adv Chronic Dis 2022;13:20406223221079246. Veröffentlicht am 25. Februar 2022. doi:10.1177/20406223221079246