Die diabetische Ketoazidose (DKA) ist eine akute metabolische Komplikation eines Diabetes, welche durch das Auftreten einer Hyperglykämie, Hyperketonämie und einer metabolischen Azidose charakterisiert ist. Eine Hyperglykämie verursacht eine osmotische Diurese mit signifikantem Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. DKA tritt im Rahmen eines Typ-1-Diabetes auf. Sie verursacht Übelkeit, Erbrechen und abdominelle Schmerzen und kann sich bei Auftreten eines Hirnödems mit Koma zu einer lebensbedrohlichen Krankheit entwickeln. Eine DKA wird bei einer Hyperglykämie mit gleichzeitiger Hyperketonämie und einer metabolischen Azidose mit Anionenlücke wahrscheinlich. Die Behandlung besteht aus Volumenexpansion, Insulinsubstitution und Vorbeugung einer Hypokalämie.
(Siehe auch Diabetes mellitus und Komplikationen von Diabetes mellitus.)
Die diabetische Ketoazidose (DKA) tritt bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus auf und ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes weniger häufig. Sie entwickelt sich, wenn der Insulin-Spiegel nicht ausreicht, um den grundlegenden Stoffwechselbedarf des Körpers zu decken. Eine DKA ist bei einer Minderheit der Typ-1-Diabetiker die Erstmanifestation der Erkrankung. Der Insulinmangel kann absolut sein (so wie beim Aussetzen der Zufuhr exogenen Insulins) oder relativ, wenn normale Insulindosen nicht mehr ausreichen, um den metabolischen Bedürfnissen während akuter Infektionen, Trauma oder anderem physiologischem Stress gerecht zu werden.
Häufige physiologische Belastungen, die DKA auslösen können, sind:
Akute Infektion (z. B. Pneumonie, Harnwegsinfektion, COVID-19))
Schwangerschaft
Trauma
Verpasste Insulin-Dosen
Einige Medikamente, die an der Entstehung beteiligt sein können, sind:
Kortikosteroide
Thiaziddiuretika
Sympathomimetika
Natrium-Glukose-Co-Transporter 2-(SGLT2)-Hemmer
Eine DKA ist bei Typ-2-Diabetes mellitus wesentlich seltener, kann aber in Situationen ungewöhnlicher Belastung durchaus auftreten. Der zur Ketose neigende Typ-2-Diabetes (auch als Flatbush-Diabetes bezeichnet) ist eine Variante des Typ-2-Diabetes, die manchmal bei Patienten mit Adipositas auftritt, häufig bei Patienten afrikanischer (einschließlich afroamerikanischer oder afrokaribischer) Abstammung. Patienten mit Ketose-anfälligem Diabetes können eine signifikante Beeinträchtigung der Beta-Zell-Funktion mit Hyperglykämie aufweisen und entwickeln daher wahrscheinlich eine DKA, wenn eine signifikante Hyperglykämie auftritt.
SGLT-2-Inhibitoren wurden damit in Verbindung gebracht, DKA sowohl in Diabetes vom Typ 1 als auch vom Typ 2 zu verursachen. Bei schwangeren Patientinnen und bei Patienten, die SGLT2-Hemmer einnehmen, kann DKA auch bei niedrigen oder sogar normalen Blutzuckerwerten auftreten.
Eine euglykämische DKA kann auch bei übermäßigem Alkoholkonsum oder Leberzirrhose auftreten.
Pathophysiology of DKA
Insulin-Mangel und ein Anstieg der gegenregulatorischen Hormone (Glucagon, Katecholamine, Kortisol) führen dazu, dass der Körper Triglyceride und Aminosäuren anstelle von Glukose zur Energiegewinnung verstoffwechselt. Die Serumwerte von Glycerol und freien Fettsäuren steigen aufgrund der gesteigerten Lipolyse. Der Alaninspiegel steigt aufgrund des Muskelabbaus. Glycerol und Alanin sind Substrate der hepatischen Glukoneogenese, welche durch die exzessive Glukagonausschüttung, die mit dem Insulinmangel einhergeht, stimuliert wird.
Glukagon stimuliert auch die mitochondriale Umwandlung von freien Fettsäuren in Ketone. Insulin verhindert normalerweise die Ketogenese durch Inhibierung des Transports von Derivaten freier Fettsäuren in die mitochondriale Matrix; in Abwesenheit von Insulin kommt es zum Fortschreiten der Ketogenese. Die wichtigsten produzierten Ketonkörper, Acetessigsäure und Beta-Hydroxybuttersäure, sind starke organische Säuren, die eine metabolische Azidose verursachen. Aceton aus der Metabolisierung von Acetessigsäure kumuliert im Serum und wird langsam abgeatmet.
Eine Hyperglykämie, die durch einen Insulinmangel verursacht ist, führt zu osmotischer Diurese, die wiederum einen deutlichen renalen Verlust von Wasser und Elektrolyten bedingt. Die Ausscheidung von Ketonen über den Urin verursacht einen zusätzlichen Verlust von Natrium und Kalium. Das Serumnatrium kann durch die Natriurese abfallen oder aber aufgrund der Ausscheidung großer Mengen freien Wassers ansteigen.
Kalium wird auch in großen Mengen verloren. Trotz des deutlichen Kaliummangels hinsichtlich der Gesamtkörpermenge ist zu Beginn der Kaliumspiegel typischerweise erhöht, da es wegen der Azidose zu einem Kaliumeinstrom in den extrazellulären Raum kommt. Die Kaliumspiegel fallen im Lauf der Therapie weiter, da Insulin zur Aufnahme von Kalium in die Zellen führt. Wenn nicht die Serumkaliumwerte kontrolliert werden und gegebenenfalls Kalium substituiert wird, können sich lebensbedrohliche Hypokalämienentwickeln.
Symptome und Anzeichen von DKA
Zu den Symptomen und Anzeichen einer diabetischen Ketoazidose gehören Symptome von Hyperglykämie mit dem Zusatz von Übelkeit, Erbrechen und vor allem bei Kindern - Bauchschmerzen. Lethargie und Somnolenz sind Symptome einer bereits schweren Dekompensation. Die Patienten können durch die Dehydratation und die Azidose hypoton und tachykard sein; sie atmen schnell und tief, um die Azidämie zu kompensieren (Kussmaul-Atmung). Die Expirationsluft kann wegen des ausgeatmeten Acetons fruchtig riechen. Fieber ist kein eigenständiges Symptom einer DKA, kann aber, falls vorhanden, auf eine ursächliche Infektion hinweisen. Ohne rechtzeitige Therapie kann die DKA bis zu Koma und Tod fortschreiten.
Das akute Hirnödem, eine Komplikation, die bei 1% aller DKA-Patienten auftritt, betrifft vor allem Kinder und seltener Jugendliche und junge Erwachsene. Kopfschmerzen und sich ändernde Bewusstseinszustände sind bei manchen Patienten Vorboten dieser Komplikation, bei anderen kommt es als Erstmanifestation zu einem Atemstillstand. Die Ursache ist noch weitgehend unbekannt, vermutlich spielt das zu schnelle Absinken der Serumosmolalität oder eine zerebrale Ischämie eine Rolle. Ein zerebrales Ödem tritt mit der höchsten Wahrscheinlichkeit bei Kindern < 5 Jahren auf, wenn eine DKA die Erstmanifestation eines Diabetes mellitus ist. Kinder mit den höchsten Werten für Blutharnstoffstickstoff und dem niedrigsten PaCO2 bei Aufnahme haben scheinbar das größte Risiko. Verzögerungen bei der Korrektur der Hyponaträmie und der Gebrauch von Hydrogencarbonat während der Behandlung der DKA sind zusätzliche Risikofaktoren.
Diagnose der diabetischen Ketoazidose (DKA)
Arterieller pH
Serum-Ketone
Berechnung der Anionenlücke
Bei Patienten mit Verdacht auf diabetische Ketoazidose: Serum-Elektrolyte, Harnstoffstickstoff und Kreatinin, Glukose, Ketone und Osmolarität sollten gemessen werden. Der Urin sollte auf Ketone getestet werden. Patienten, die signifikant krank erscheinen und solche mit positiven Ketonen, sollten eine arterielle Blutgasmessung durchführen lassen.
DKA wird durch einen arteriellen pH-Wert < 7,30 mit einer Anionenlücke > 12 und Ketonen im Serum diagnostiziert. Die Leitlinien unterscheiden sich in Bezug auf die spezifischen Werte der Hyperglykämie, die in die Diagnosekriterien für DKA aufgenommen werden sollen. Am häufigsten wird ein Blutzuckerspiegel von > 200 (11,1 mmol/L) oder > 250 mg/dL (13,8 mmol/L) angegeben; da DKA jedoch auch bei Patienten mit normalen oder leicht erhöhten Glukosespiegeln auftreten kann, wird in einigen Leitlinien kein bestimmter Wert angegeben (1, 2).
Eine Verdachtsdiagnose kann gestellt werden, wenn bei der Urinanalyse Glukose und Ketone im Urin positiv sind. Urinteststreifen und einige Assays für Serumketone können das Ausmaß der Ketose unterschätzen, da sie Acetessigsäure und nicht Beta-Hydroxybuttersäure anzeigen, welche normalerweise die vorherrschende Säure ist.
Das Beta-Hydroxybutyrat im Blut kann gemessen werden, oder die Behandlung kann auf der Grundlage des klinischen Verdachts und des Vorliegens einer Anionenlückenazidose eingeleitet werden, wenn Serum- oder Urinketone niedrig sind.
Symptome und Anzeichen einer auslösenden Krankheit sollten mit entsprechenden Tests (z. B. Kulturen, Bildgebung) untersucht werden. Bei Erwachsenen sollte ein EKG zur Erkennung eines akuten Myokardinfarkt und zur Aufklärung von Anomalien im Serum K erfolgen.
Andere Laboranomalien sind
Erhöhtes Serumkreatinin
Erhöhte Plasmaosmolalität
Hyperglykämie kann dilutionale Hyponatriämie verursachen, sodass der gemessene Serum Natrium-Wert korrigiert wird, indem 1,6 mEq/l (1,6 mmol/l) je 100 mg/dl (5,6 mmol/l) Erhöhung der Serum-Glukose über 100 mg/dl (5,6 mmol/l) hinzugefügt wird.
Um dies zu veranschaulichen, muss man für einen Patienten mit einem Serum-Natrium-Wert von 124 mEq/l (124 mmol/l) und einen Glukosewert von 600 mg/dl (33,3 mmol/l), genau 1,6 ([600 − 100]/100) = 8 mEq/l (8 mmol/l) bis 124 für einen korrigierten Serumnatrium von 132 mEq/l (132 mmol/l) hinzufügen.
Wird die Azidose korrigiert, sinkt der Kaliumspiegel. Ein Kaliumspiegel von < 4,5 mEq/l (< 4,5 mmol/l) zeigt einen deutlichen Kaliummangel an und erfordert eine umgehende Kaliumsubstitution.
Serum-Amylase und Lipase sind oft erhöht, auch ohne Pankreatitis (die bei Patienten mit alkoholische Ketoazidose und bei Patienten mit koexistierender Hypertriglyceridämie auftreten kann).
Literatur zur Diagnose
1.Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al: 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 43(2):487–493, 2020. doi: 10.2337/dci19-0066
2. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary. Endocrine Practice 26:107–139, 2020.
Behandlung der diabetischen Ketoazidose (DKA)
Intravenöse 0,9% ige Kochsalzlösung
Korrektur der Hypokaliämie
Intravenöses Insulin (solange Serum-Kalium auf einem Wert von ≥ 3,3 mmol/l [3,3 mmol/l]) ist)
Selten IV Natriumbicarbonat (wenn der pH-Wert nach 1 h Behandlung bei < 7 liegt)
Die dringendsten Ziele bei der Behandlung der diabetischen Ketoazidose sind die schnelle intravaskuläre Volumenrepletion, die Korrektur von Hyperglykämie und Azidose sowie die Prävention von Hypokaliämie (1, 2). Die Identifizierung präzipitierender Faktoren ist ebenfalls wichtig.
Die Behandlung sollte auf einer Intensivstation stattfinden, da am Anfang stündliche und später 2-stündliche klinische und laborchemische Kontrollen mit entsprechender Therapieanpassung notwendig sind.
Volumensättigung
Intravaskuläres Volumen sollte schnell wiederhergestellt werden, um den Blutdruck zu erhöhen und die glomeruläre Perfusion sicherzustellen; sobald das intravaskuläre Volumen wiederhergestellt ist, wird der restliche den ganzen Körper betreffende Flüssigkeitsmangel langsamer ausgeglichen, in der Regel über etwa 24 h. Der anfängliche Volumenausgleich bei Erwachsenen wird in der Regel durch eine schnelle i.v. Infusion von 1–1,5 l 0,9%iger Kochsalzlösung in der ersten Stunde erreicht, gefolgt von Kochsalzinfusionen mit 250–500 ml/Stunde. Es können zusätzliche Boli oder eine schnellere Infusionsrate erforderlich sein, um den Blutdruck zu erhöhen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder bei Patienten, bei denen das Risiko einer Volumenüberlastung besteht, kann eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit erforderlich sein. Wenn der Serumnatriumspiegel normal oder hoch ist, wird die normale Kochsalzlösung nach der anfänglichen Volumenreanimation durch 0,45%ige Kochsalzlösung ersetzt. Wenn der Plasmaglukosegehalt auf < 200 mg/dl (< 11,1 mmol/l) sinkt, sollte die Infusionsflüssigkeit gewechselt werden, und es kann 5% bis 10% Dextrose zu 0,45%iger Kochsalzlösung gegeben werden.
Für Kinder, werden flüssige Defizite bei 30 bis 100 ml/kg Körpergewicht geschätzt. Pädiatrische Pflegemittel (für laufende Verluste) muss ebenfalls bereitgestellt werden. Die initiale Flüssigkeitstherapie sollte 0,9%ige Kochsalzlösung (10 ml/kg) über 1–2 Stunden sein, die wiederholt werden kann, gefolgt von 0,45%iger Kochsalzlösung mit Dextrose, sobald der Blutzucker < 300 mg/dl (16,7 mmol/L) ist und der Blutdruck stabil und die Urinausscheidung ausreichend ist. Der verbleibende Flüssigkeitsmangel sollte über 24-48 Stunden ersetzt werden, in der Regel mit einer Rate (inklusive der Mengen für die Aufrechterhaltung) von 2–5 ml/kg/h, je nach dem Grad der Austrocknung.
Korrektur von Hyperglykämie und Azidose
Die Hyperglykämie wird durch die IV-Gabe eines Normalinsulinbolus in einer Dosierung von 0,1 Einheiten/kg behandelt. Dem folgt eine kontinuierliche Infusion von 0,1 Einheiten/kg in 0,9%iger Kochsalzlösung. Die Insulingabe sollte bis zu einem Serumkalium ≥ 3,3 mEq/l (≥ 3,3 mmol/l) ausgesetzt werden.Eine Insulin adsorption an Infusionsschläuche kann zu schwer vorhersehbaren Effekten führen. Es empfiehlt sich, die Infusionsschläuche zu Beginn der Therapie mit einer Insulinlösung vorzuspülen. In Deutschland wird den Infusionen ein Albuminzusatz zugegeben. Falls die Plasmaglukosewerte innerhalb der ersten Stunde nicht um 50–75 mg/dl (2,8–4,2 mmol/l) abfallen, sollte die Insulindosis verdoppelt werden. Mit oder ohne Bolus sollten Kinder eine kontinuierliche Insulininfusion in einer Dosierung von 0,1 Einheiten/kg oder höher erhalten.
Die Ketone sollten innerhalb von Stunden abfallen, wenn eine ausreichende Insulindosis verabreicht wird. Dennoch kann der Eindruck entstehen, dass der Abfall der Ketone nur unzureichend voranschreitet, da es bei abnehmender Azidose zu einer Umwandlung von Beta-Hydroxybuttersäure zu Acetessigsäure kommt (welche das „Keton“ ist, das in den meisten Labors gemessen wird).
Serum-pH und Bikarbonat-Konzentration sollten sich auch rasch verbessern. Die Wiederherstellung einer normalen Serum-Bicarbonat-Konzentration kann jedoch 24 h dauern. Bikarbonat sollte nicht routinemäßig verabreicht werden, da es zur Entwicklung eines akuten Hirnödems führen kann (vor allem bei Kindern). Wenn Bikarbonat verwendet wird, sollte es nur dann eingesetzt werden, wenn der pH-Wert < 7 ist, und es sollte nur eine mäßige Erhöhung des pH-Werts mit Dosen von 50–100 mEq (50–100 mmol) über 2 Stunden versucht werden, gefolgt von einer erneuten Messung des arteriellen pH-Werts und des Serumkaliums.
Wenn sich die Plasmaglukosewerte bei Erwachsenen der Grenze von 200 mg/dl (< 11,1 mmol/l) annähern, sollte der Infusionslösung zur Reduzierung des Risikos einer Hypoglykämie 5-10% Dextrose zugegeben werden. Die Dextrosekonzentration kann angepasst und die Insulin-Dosis reduziert werden, um den Blutzucker bei 150 bis 200 mg/dl (8,3 bis 11,1 mmol/l) zu halten, aber die kontinuierliche i.v. Infusion von regelmäßigem Insulin sollte so lange aufrechterhalten werden, bis sich die Anionenlücke bei zwei aufeinander folgenden Bluttests verringert hat und Blut und Urin durchweg negativ für Ketone sind. Bei DKA im Zusammenhang mit der Einnahme von SGLT-2-Hemmern kann eine längere Behandlungsdauer mit Insulin und Dextrose erforderlich sein.
Wenn der Patient stabil ist und essen kann, wird mit einer typischen Basal-Bolus-Insulin-Therapie begonnen. Die intravenöse Verabreichung von Insulin sollte 2 Stunden nach der Verabreichung der ersten Dosis von basalem subkutanem Insulin fortgesetzt werden. Kinder sollten so lange eine kontinuierliche Insulininfusion in einer Dosierung 0,05 Einheiten/kg KG/h erhalten, bis die subkutan Gabe von Insulin begonnen wird und der pH > 7,3 ist.
Hypokaliämie-Prävention
Zur Prävention einer Hypokalämie ist ein Ersatz von 20 bis 30 mEq (20 bis 30 mmol) Kalium in jedem Liter Infusionsflüssigkeit erforderlich, um das Serumkalium zwischen 4 und 5 mEq/L (4 und 5 mmol/L) zu halten. Wenn Serumkalium < 3,3 mEq/l (< 3,3 mmol/l), beträgt, sollte Insulin zurückgehalten und Kalium mit einer Rate von 40 mEq/h verabreicht werden, bis das Serumkalium ≥ 3,3 mEq/l (≥ 3,3 mmol/l) erreicht ist; wenn das Serumkalium > 5 mEq/l (≥ 5 mmol/l) beträgt, kann die Kaliumergänzung zurückgehalten werden.
Normale oder erhöhte Kaliumwerte zu Beginn der Therapie spiegeln die durch die Azidose verursachte Verschiebung intrazellulären Kaliums in den Extrazellulärraum wider und verschleiern das echte Kaliumdefizit, das fast alle Patienten mit diabetischer Ketoazidose haben. Die Insulinsubstitution sorgt für eine schnelle Umverteilung von Kalium in den Intrazellulärraum, sodass die Kaliumwerte zu Beginn der Therapie stündlich oder zweistündlich kontrolliert werden sollten.
Weitere Maßnahmen
Hypophosphatämie entwickelt sich oft während der Behandlung der DKA, aber die Phosphat-Wiederauffüllung ist in den meisten Fällen von unklarem Nutzen. Falls indiziert (z. B. bei Rhabdomyolyse, Hämolyse oder neurologischer Verschlechterung), kann Kaliumphosphat, 1–2 mmol/kg Phosphat, über 6–12 Stunden infundiert werden. Wenn Kalium-Phosphat gegeben wird, nimmt der Serum-Kalzium-Spiegel in der Regel ab und sollte überwacht werden.
Die Behandlung bei Verdacht auf ein zerebrales Ödem besteht frühzeitig aus Hyperventilation, Kortikosteroiden und Mannitol, aber diese sind oft nach einem Atemstillstand ineffektiv.
Literatur zur Therapie
1. Gosmanov AR, Gosmanova EO, Dillard-Cannon E: Management of adult diabetic ketoacidosis. Diabetes Metab Syndr Obes 7:255–264, 2014. doi:10.2147/DMSO.S50516
2. French EK, Donihi AC, Korytkowski MT: Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic syndrome: review of acute decompensated diabetes in adult patients. BMJ 365:l1114, 2019. doi: 10.1136/bmj.l1114
Prognose bei diabetischer Ketoazidose (DKA)
Die Gesamtsterblichkeitsraten für diabetische Ketoazidose sind < 1%; die Mortalität ist jedoch bei älteren Menschen und bei Patienten mit anderen lebensbedrohlichen Erkrankungen höher. Schock oder Koma bei Einlieferung sorgen für schlechtere Prognosen. Die wichtigsten Todesursachen sind Herz-Kreislauf-Versagen, Hypokalämie und Infektion. In älteren Studien an Kindern mit klinisch erkennbarem Hirnödem starb etwa ein Viertel der Patienten, und 15 bis 35% überlebten mit bleibenden neurologischen Folgen (1, 2, 3). In einer anderen Studie wurden geringere Raten von persistierenden neurologischen Folgeerscheinungen und Todesfällen festgestellt (4).
Literatur zur Prognose
1. Edge JA, Hawkins MM, Winter DL, Dunger DB: The risk and outcome of cerebral oedema developing during diabetic ketoacidosis. Arch Dis Child 85(1):16-22, 2001. doi:10.1136/adc.85.1.16
2. Marcin JP, Glaser N, Barnett P, et al: Factors associated with adverse outcomes in children with diabetic ketoacidosis-related cerebral edema. J Pediatr 141(6):793-797, 2002. doi:10.1067/mpd.2002.128888
3. Glaser N. Cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. Curr Diab Rep 2001;1(1):41-46. doi:10.1007/s11892-001-0009-7
4. Kuppermann N, Ghetti S, Schunk JE, et al. Clinical Trial of Fluid Infusion Rates for Pediatric Diabetic Ketoacidosis. N Engl J Med 2018;378(24):2275-2287. doi:10.1056/NEJMoa1716816
Wichtige Punkte
Die diabetische Ketoazidose (DKA) ist eine akute metabolische Komplikation eines Diabetes, welche durch das Auftreten einer Hyperglykämie, Hyperketonämie und einer metabolischen Azidose charakterisiert ist.
Die diabetische Ketoazidose (DKA) kann auftreten, wenn akute physiologische Stressoren (z. B. Infektionen, Myokardinfarkt) bei Patienten mit Typ-1-Diabetes eine Azidose, einen mäßigen Glukoseanstieg, eine Dehydratation und einen schweren Kaliumverlust auslösen.
Eine DKA wird diagnostiziert, wenn der arterielle pH < 7,30 mit einer Anionenlücke > 12 beträgt und wenn Serumketone bei einer Hyperglykämie nachgewiesen werden.
Eine Azidose kann in der Regel mit IV Flüssigkeit und Insulin korrigiert werden. Eine Bicarbonat-Gabe kann erwogen werden, wenn die Azidose (pH < 7) nach 1 Stunde der Therapie signifikant persistiert.
Mit Insulin sollte gewartet werden, bis das Serum-Kalium bei ≥ 3,3 mmol/l (≥ 3,3 mmol/l) ist.
Das akute Hirnödem ist eine seltene Komplikation, die bei 1% aller DKA-Patienten auftritt. Sie betrifft vor allem Kinder und seltener Jugendliche und junge Erwachsene.