Distúrbios do metabolismo da metionina

Essa doença é causada por uma deficiência autossômica recessiva da cistationina beta-sintase, que catalisa a formação da cistationina a partir da homocisteína e serina. A homocisteína se acumula e se dimeriza para formar o dissulfeto de homocistina, que é excretado na urina. Como a remetilação está intacta, alguma homocisteína adicional é convertida em metionina, que se acumula no sangue. O excesso de homocisteína predispõe à trombose e tem efeitos adversos sobre o tecido conjuntivo (talvez envolvendo fibrilinas), particularmente os olhos e o esqueleto; efeitos neurológicos adversos podem decorrer da trombose ou de um efeito direto.

Problemas tromboembólicos arteriais e venosos podem ocorrer em qualquer idade. Muitos desenvolvem ectopia do cristalino (subluxação), retardo mental e osteoporose. Os pacientes podem ter hábitos marfanoides, mesmo que não tenham estatura elevada.

O diagnóstico da homocistinúria clássica é por triagem neonatal para níveis séricos elevados de metionina; níveis elevados de homocisteína plasmática total e/ou teste de DNA são confirmatórios. Também podem ser realizados ensaios enzimáticos com fibroblastos de pele.

O tratamento da homocistinúria clássica é com dieta pobre de metionina e suplementação com L-cisteína combinada com altas doses de piridoxina (um cofator da cistationina sintetase) 100 a 500 mg por via oral uma vez ao dia. Como cerca de metade dos pacientes respondem com apenas altas doses de piridoxina, alguns médicos não eliminam a presença da metionina na alimentação. A betaína (trimetilglicina), que estimula a remetilação, também pode ajudar na diminuição da homocisteína. Em geral, inicia-se a dose de betaína em 100 a 125 mg/kg, por via oral, 2 vezes ao dia, e é escalonada com base nos níveis de homocisteína; os requisitos variam muito, às vezes ≥ 9 g/dia são necessários. O folato também é administrado na dose de 1 a 5 mg por via oral, uma vez ao dia. Com o tratamento precoce, o desenvolvimento intelectual fica normal ou próximo do normal. Vitamina C, 100 mg por via oral uma vez ao dia, também pode ser administrada para ajudar a prevenir tromboembolia.

Vários defeitos no processo de remetilação podem causar homocistinúria. Os defeitos incluem deficiências de metionina sintetase (MS) e MS redutase (MSR), liberação da metilcobalamina e adenosilcobalamina e deficiência da metileno-tetraidrofolato-redutase (MTHFR), que é necessária para gerar a 5-metil tetraidrofolato, necessária para a reação da metionina sintetase. Como não há elevação da metionina nestas formas de homocistinúria, elas não são detectadas na triagem neonatal.

As manifestações clínicas são semelhantes a outras formas de homocistinúria. Além disso, as deficiências de MS e MSR são acompanhadas de deficits neurológicos e anemia megaloblástica. As manifestações clínicas da deficiência da MTHFR são variáveis, incluindo retardo mental, psicose, fraqueza, ataxia e espasticidade.

O diagnóstico das deficiências de MS e MSR é sugerido pela homocistinúria e anemia megaloblástica e confirmado pelo teste do DNA. Aqueles com defeitos da cobalamina terão anemia megaloblástica e acidemia metilmalônica. A deficiência de MTHFR é diagnosticada pelo teste de DNA.

O tratamento é feito pela reposição da hidroxicobalamina na dose de 1 mg IM uma vez ao dia (para pacientes com MS, MSR e defeitos de cobalamina) e folatos em suplementação semelhante à homocistinúria.

É causada pela deficiência da cistationase, que converte a cistationina em cisteína. Acumulação da cistationina resulta em excreção urinária aumentada, mas sem sintomas clínicos.

O sulfeto oxidase converte o sulfeto a sulfato no último passo da degradação da cisteína e metionina, requerendo, para isto, o cofator molibdênio. Deficiências de outras enzimas ou cofatores causam doença semelhante; a herança para ambas é autossômica recessiva.

Na maioria das formas mais graves, as manifestações clínicas aparecem nos neonatos e incluem convulsões, hipotonia, mioclonia progressiva e morte precoce. Pacientes com formas mais leves podem apresentar paralisia cerebral semelhante e ter movimentos coreiformes.

Sugere-se o diagnóstico da deficiência de sulfito oxidase por níveis elevados de sulfeto urinário elevado e é confirmado medindo os níveis enzimáticos nos fibroblastos e níveis do cofator em amostras de biópsia hepática e/ou exames genéticos. O tratamento da deficiência de sulfito oxidase é de suporte.