Aconselhamento genético pré-natal

Existe risco de anormalidades genéticas em todas as gestações. Dentre os nascidos vivos, a incidência é de

• 0,5% para doenças cromossômicas numéricas ou estruturais

• 1% para doenças de gene único (mendelianas)

• 1% para doenças de múltiplo genes (poligênicos)

Entre os natimortos, essas taxas são maiores.

A maior parte das malformações envolvendo um único sistema (p. ex., defeitos do tubo neural, deformidades cardíacas congênitas) resulta de herança poligênica ou multifatorial (isto é, também influenciada por fatores ambientais).

O risco de ter um feto com cromossomopatias é maior nos casais que já tiveram um feto ou lactente com cromossomopatia anterior (reconhecida ou não identificada), exceto em alguns tipos específicos (p. ex., 45,X; triploide; rearranjos cromossômicos de novo). As cromossomopatias são mais prováveis em:

• Abortos espontâneos durante o 1º trimestre (50 a 60%)

• Fetos com a malformação importante (30%; 35 a 38% se incluídas as anormalidades submicroscópicas)

• Natimortos (5%)

Raramente, um dos pais tem uma cromossomopatia que aumenta o risco de cromossomopatia fetal. Não se pode suspeitar de doenças cromossômicas parentais assintomáticos (p. ex., anormalidades equilibradas como certas translocações e inversões (nenhuma ruptura de um gene e nenhum material genético perdido ou adicionado). É possível suspeitar-se de um rearranjo cromossômico equilibrado dos pais, se o casal já teve abortos espontâneos recorrentes, infertilidade ou filhos com malformações.

A probabilidade de uma doença cromossômica fetal aumenta à medida que a idade materna aumenta porque as taxas de não disjunção (falha dos cromossomos em se separarem de uma maneira normal) durante a meiose são mais altas. O risco de aneuploidias comuns de acordo com a idade materna (1) é

• < 35 anos: trissomia 21 (1/591), trissomia 18 (1/2862) e trissomia 13 (1/4651)

• ≥ 35 anos: trissomia 21 (1/100), trissomia 18 (1/454) e trissomia 13 (1/1438)

A maior parte das cromossomopatias decorrentes de idade materna avançada envolve um cromossomo extra (trissomia), principalmente a trissomia do cromossomo 21 (síndrome de Down). Idade dos pais > 50 anos também aumenta o risco de algumas variantes gênicas espontâneas dominantes (previamente chamadas de mutações), como acondroplasia, nos descendentes.

Algumas doenças cromossômicas são submicroscópicas e, portanto, não identificadas pelo cariótipo tradicional. As anomalias cromossômicas submicroscópicas, às vezes chamadas variantes do número de cópias, ocorrem independentemente dos mecanismos de não disjunção relacionados à idade. A incidência precisa dessas anomalias não está clara, mas ela é maior em fetos com anormalidades estruturais. Um estudo multicêntrico patrocinado pelo Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) demonstrou uma incidência de 1% de variantes do número de cópias clinicamente relevantes em fetos com cariótipos normais independente da indicação para testes e uma incidência de 6% em fetos com anomalias estruturais (2).

Suspeita-se de doença autossômica dominante, se houver história familiar em mais de uma geração; doenças autossômicas afetam igualmente homens e mulheres. Se um dos pais tiver uma doença autossômica dominante, há risco de 50% de transmissão para a prole.

Para que um transtorno autossômico recessivo seja expressado, um descendente deve receber a variante patogênica do gene para esse transtorno de ambos os pais. Os pais podem ser heterozigotos (portadores) e, caso sejam, são geralmente clinicamente normais. Se ambos os pais são portadores, a prole (homens ou mulheres) tem até 25% de risco de ser homozigoto para a variante do gene patogênico e, portanto, de ser afetada por ele; 50% têm probabilidade de serem heterozigotos e 25% têm probabilidade de serem geneticamente normais. Se somente o irmão e nenhum outro parente for afetado, deve-se suspeitar de doença autossômica recessiva. A probabilidade de ambos os pais portarem o traço da mesma doença autossômica recessiva aumenta, à medida que forem consanguíneos.

Como as mulheres têm dois cromossomos X e os homens apenas um, transtornos recessivos ligados ao X são expressos em todos os homens portadores da variante gênica patogênica. Tais doenças são normalmente transmitidas por mulheres heterozigotas clinicamente normais (portadoras). Assim, para cada filho de uma mulher portadora, o risco de ter a doença é de 50% e, para cada filha, o risco de ser portadora é de 50%. Homens afetados não transmitem o gene para seus filhos, mas transmitem para todas as filhas, que serão portadoras. Os homens não afetados não transmitem o gene.