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Drogas antifúngicas

Por Sanjay G. Revankar, MD, Wayne State University School of Medicine ; Jack D. Sobel, MD, Wayne State University School of Medicine

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Educação para o paciente

Drogas para tratamento antifúngico sistêmico incluem principalmente anfotericina B (e suas formulações lipídicas), vários derivados azóis, equinocandinas e flucitosina (ver Algumas drogas para infecções fúngicas sistêmicas). A anfotericina B é um medicamento eficaz, mas relativamente tóxico, e tem sido o esteio da terapia antifúngica nas micoses graves e invasivas. Porém, novos triazólicos e equinocandinas potentes e menos tóxicos costumam ser agora recomendados como medicamentos de primeira linha para várias infecções fúngicas invasivas. Esses medicamentos têm mudado significativamente a abordagem terapêutica antifúngica, às vezes, até mesmo permitindo o tratamento oral de micoses crônicas.

Algumas drogas para infecções fúngicas sistêmicas

Droga

Usos

Dose

Alguns efeitos adversos

Anfotericina B

Maioria das infecções fúngicas

(não para Pseudallescheria sp.)

Apresentação convencional: 0,5 – 1,5 mg/kg, IV, 1 vez/dia

Apresentação convencional: reações à infusão aguda, parada cardíaca, encefalopatia, neuropatia, desconforto GI, comprometimento renal, insuficiência hepática, lesão de medula óssea, tromboflebite, perda auditiva, déficit visual, rash cutâneo

Várias apresentações lipídicas: 3 – 15 mg/kg, IV, 1 vez/dia

Apresentações lipídicas: reações à infusão (incomuns), insuficiência renal (rara)

Anidulafungina

Candidíase, incluindo candidemia

200 mg, IV, no primeiro dia, depois 100 mg, IV, 1 vez/dia

Para candidíase esofágica, metade dessa dose

Hepatite, diarreia, hipopotassemia, reação à infusão

Caspofungina

Aspergilose

Candidíase, incluindo candidemia

70 mg, IV, no primeiro dia, depois 50 mg, IV, 1 vez/dia

Flebite, cefaleia, desconforto GI, erupção cutânea, lesão de medula, mialgia, edema, febre

Fluconazol

Candidíase sistêmica e de mucosa

Meningite criptocócica

3 – 12 mg/kg, VO ou IV, 1 vez/dia

Desconforto GI, vertigem, hepatite, angioedema, anafilaxia, convulsões, dermatite esfoliativa, prolongamento do QT

Flucitosina

Candidíase (sistêmica)

Criptococose

12,5 – 37,5 mg/kg, VO, 4 vezes/dia

Pancitopenia devido à toxicidade da medula óssea, toxicidade miocárdica, psicose, neuropatia, náuseas, vômitos, comprometimento hepático e renal, colite, parada respiratória

Itraconazol

Dermatomicose

Micoses sistêmicas múltiplas

100 mg, VO, 1 vez/dia, até 200 mg, VO, 2 vezes/dia

ou

200 mg, IV, 2 vezes/dia

Hepatite, desconforto GI, rash cutâneo, cefaleia, vertigem, supressão de medula, hemólise, hipopotassemia, hipertensão, edema, alucinações, prolongamento do QT

Cetoconazol

Micoses sistêmicas múltiplas

Dermatomicose recalcitrante grave

200 mg, VO, 1 vez/dia

ou

3,3 – 6,6 mg/kg, VO, 1 vez/dia (> 2 anos de idade)

Desconforto GI, hepatite, depressão, prurido, cefaleia, vertigem, supressão de medula óssea, hemólise, prolongamento do QT

Micafungina

Candidíase, incluindo candidemia

100 mg, IV, 1 vez/dia (dosagem de 150 mg para candidíase esofágica)

Flebite, hepatite, insuficiência renal aguda, exantema, cefaleia, náuseas, leucopenia

Nistatina

Candidíase da membrana GI não esofágica

500.000 – 1.000.000 de unidades em suspensão, VO, 3 vezes/dia

Desconforto GI

Efeitos sistêmicos pouco prováveis porque a suspensão não é absorvida pela mucosa oral ou GI

Posaconazol

Profilaxia para aspergilose invasiva e candidíase

200 mg, VO, 3 vezes/dia

Hepatite, desconforto GI, exantema, prolongamento do QT

Candidíase oral

100 mg, VO, 3 vezes/dia no primeiro dia, seguidos de 100 mg, 1 vez/dia, durante 13 dias

Candidíase oral refratária ao itraconazol

400 mg, VO, 2 vezes/dia

Voriconazol

Aspergilose invasiva

200 mg, VO, 2 vezes/dia

ou

3 – 6 mg/kg, IV, a cada 12 h

Desconforto GI, distúrbios visuais transitórios, edema periférico, rash cutâneo, hepatite, prolongamento do QT

Anfotericina B

A anfotericina B tem sido o esteio da terapia antifúngica nas micoses graves e invasivas, mas outros antifúngicos (p. ex., voriconazol, posaconazol e equinocandinas) são considerados atualmente medicamentos de primeira linha para muitas dessas infecções.

Para micoses crônicas, o tratamento é iniciado em geral com anfotericina B, 0,3 mg/kg, por via intravenosa (IV), 1 vez/dia, aumentando-se, conforme a tolerância, para a dose desejada (0,4 mg/kg a 1 mg/kg; geralmente, não > 50 mg/dia); muitos pacientes toleram a dose desejada no primeiro dia. Se o paciente tolerar a dose designada, o dobro da dose pode ser empregado, em dias alternados, da forma mais conveniente. Esquemas de tratamento prolongado podem ser até mesmo menos frequentes (p. ex., 3 vezes/semana).

Para micoses agudas, com risco de vida, a anfotericina B é iniciada na dose de 0,6 a 1 mg/kg/dia. Para certas micoses oportunistas de progressão rápida (p. ex., aspergilose invasiva), são usadas doses diárias tão altas quanto 1,5 mg/kg, em geral divididas em 2 ou 3 infusões. Essas doses devem ser reduzidas para cerca de 0,5 mg/kg/dia à medida que há desenvolvimento de nefrotoxicidade.

Injeções de anfotericina B intratecal são usadas em meningites crônicas, mas raramente são necessárias atualmente, porque os potentes triazóis (p. ex., voriconazol, posaconazol) são alternativas eficazes. A administração geralmente é feita por injeção intracisternal direta, ou por meio de um reservatório subcutâneo do tipo Ommaya conectado a um cateter intraventricular. Cefaleia, náuseas e vômitos podem ocorrer, mas podem ser reduzidos com a associação de dexametasona a cada injeção intratecal. A anfotericina B também pode ser administrada como injeções intratecais lombares. No momento da injeção, 10 mL ou mais de LCR são retirados em uma seringa contendo anfotericina B diluída em soro glicosado a 5% para 0,2 mg/mL. Doses de 0,05 a 0,5 mg são injetadas em 2 min ou mais. As doses são aumentadas gradualmente, conforme a tolerância, atingindo o máximo com um esquema de 0,5 mg, 3 vezes/semana.

Apresentações

Existem duas apresentações para a anfotericina:

  • Padrão (convencional)

  • À base de lipídios

A formulação-padrão, desoxicolato de anfotericina B coloidal, sempre deve ser administrada em soro glicosado (D/W, dextrose in water) a 5%, pois sais podem precipitar a droga. Com frequência, é administrada durante cerca de 2 a 3 h, embora infusões mais rápidas, por volta de 20 a 60 min, sejam seguras em pacientes selecionados. Porém, infusões mais rápidas normalmente não apresentam vantagens. Muitas pessoas experimentam calafrios, febre, náuseas, vômitos, anorexia, cefaleia e, ocasionalmente, hipotensão durante e por várias horas após a infusão. A anfotericina B pode causar também tromboflebite química quando administrada por veias periféricas. Muitas vezes, utiliza-se pré-medicação com paracetamol ou anti-inflamatórios não esteroides (AINE); se estes forem ineficazes, adiciona-se, algumas vezes, hidrocortisona, 25 a 50 mg, IV, ou difenidramina, 25 mg, IV. Frequentemente, a hidrocortisona pode ser diminuída e omitida durante a terapia prolongada. Calafrios intensos podem ser aliviados ou prevenidos pelo uso de meperidina, 50 a 75 mg, IV.

Vários veículos lipídicos reduzem a toxicidade da anfotericina B (em particular nefrotoxicidade e sintomas relacionados com a infusão). Três preparações estão disponíveis:

  • Complexo lipídico de anfotericina B

  • Anfotericina B lipossomal

  • Anfotericina B colesteril sulfato

As duas primeiras apresentações lipídicas têm preferência sobre a anfotericina B convencional, pois causam poucos sintomas relacionados com a infusão e menos nefrotoxicidade. O sulfato de colesteril anfotericina B não oferece qualquer vantagem sobre a anfotericina B convencional.

Efeitos adversos

Os principais efeitos adversos são

  • Nefrotoxicidade (mais comum)

  • Supressão da medula óssea

A toxicidade renal é o risco tóxico principal da terapia com anfotericina B. Creatinina sérica e ureia sanguínea devem ser monitoradas antes e em intervalos regulares durante o tratamento: várias vezes por semana nas primeiras 2 a 3 semanas e, posteriormente, uma a quatro vezes por mês conforme indicação clínica. A anfotericina B é a única entre as drogas antimicrobianas nefrotóxicas que não é eliminada de forma apreciável pelos rins e que não se acumula como piora da função renal. Não obstante, as dosagens devem ser reduzidas se a creatinina sérica subir para >3 a 3,5 mg/dl (> 265 a 309 μmol/l) ou se a ureia sanguínea se elevar para > 50 mg/dl (> 18 mmol ureia/l). A nefrotoxicidade aguda pode ser reduzida por meio de hidratação IV com soro fisiológico, antes da infusão de anfotericina B; pelo menos 1 l de soro fisiológico deve ser administrado antes da infusão de anfotericina. Anormalidades leves a moderadas na função renal, induzidas pela anfotericina B, em geral regridem gradualmente após o término da terapia. Danos permanentes ocorrem principalmente após tratamento prolongado; cerca de 75% dos pacientes que fizeram uso de dose total > 4 g apresentam insuficiência renal persistente.

Além da toxicidade renal, a anfotericina B com frequência suprime a função da medula óssea, o que se manifesta principalmente por anemia. Hepatotoxicidade ou outros efeitos desfavoráveis são incomuns.

Antifúngicos azóis

Os azóis bloqueiam a síntese do ergosterol, um importante componente da membrana da célula fúngica. Podem ser dados oralmente para tratar micoses crônicas. A primeira dessas drogas orais, o cetoconazol, foi suplantada em grande parte por derivados de triazol mais efetivos e menos tóxicos, como fluconazol, itraconazol, posaconazol e voriconazol. Interações entre drogas podem ocorrer com todos os azóis, mas são menos prováveis com o fluconazol.

Fluconazol

Esta droga é solúvel em água e absorvida completamente depois de uma dose oral. É excretada de forma largamente inalterada na urina e tem uma meia-vida > 24 h, o que permite utilizar dose única diária. Tem penetração alta no LCR ( 70% de níveis de soro) e é especialmente útil para meningites criptocócicas e coccídicas. Também é um dos medicamentos de primeira linha para tratar candidemia em pacientes não neutropênicos. As doses oscilam de 200 a 400 mg, VO, 1 vez/dia, até 160 mg/dia em alguns pacientes gravemente doentes e pacientes infectados com Candida glabrata ou outra Candida sp. (não a C. albicans); doses diárias 1.000 mg foram administradas em ensaios limitados com toxicidade aceitável.

Efeitos adversos: Desconforto gastrintestinal (GI) e rash cutâneo são os efeitos adversos mais comuns. Toxicidade mais grave é incomum, mas o uso de fluconazol foi associado a necrose hepática, síndrome de Stevens-Johnson, anafilaxia, alopecia, e anomalias congênitas quando usado além do primeiro trimestre de gravidez.

Interações com outras drogas ocorrem com menos frequência com o fluconazol do que com outros azóis. Porém, o fluconazol causa, algumas vezes, níveis séricos elevados de ciclosporina, rifabutina, fenitoína, tacrolimo, anticoagulantes orais tipo varfarina, sulfonilureias (p. ex., tolbutamida), ou zidovudina. A rifampicina pode diminuir os níveis séricos de fluconazol.

Itraconazol

Esta droga tornou-se o tratamento-padrão para esporotricose linfocutânea, assim como para histoplasmose leve ou moderadamente grave, blastomicose ou paracoccidioidomicose. Também é efetivo em casos leves de aspergilose invasiva, alguns casos de coccidioidomicose e certos tipos de cromomicose. O itraconazol é usado com sucesso para eliminar alguns tipos de meningites fúngicas, embora não seja a droga de escolha. Por causa de sua alta lipossolubilidade e de sua ligação a proteínas, os níveis séricos de itraconazol tendem a ser baixos, mas níveis teciduais são geralmente altos. Níveis da droga são insignificantes na urina ou no LCR. Provavelmente, o uso de itraconazol deve diminuir com o aumento do uso de voriconazol e posaconazol.

Em doses de até 400 mg/dia, os efeitos adversos mais comuns principais são gastrintestinais, mas alguns homens notificaram disfunção erétil, e doses mais altas podem causar hipopotassemia, hipertensão e edema. Outros efeitos adversos informados incluem rash cutâneo alérgico, hepatite e alucinações.

As interações entre drogas e alimentos podem ser significativas. Bebidas ácidas (p. ex., refrigerantes, sucos de frutas ácidas) ou alimentos (especialmente alimentos calóricos) melhoram a absorção do trato GI. Porém, a absorção pode ser diminuída se o itraconazol for prescrito com drogas de venda livre em farmácias (OTC, over-the-counter), usadas para diminuir a acidez gástrica. Várias drogas podem diminuir concentrações séricas do itraconazol, inclusive rifampicina, rifabutina, didanosina, fenitoína e carbamazepina. O itraconazol também inibe a degradação metabólica de outras drogas, causando elevações de níveis séricos com consequências potencialmente sérias. Arritmias cardíacas graves, até mesmo fatais, podem ocorrer se o itraconazol for usado com cisaprida (não disponível nos Estados Unidos) ou alguns anti-histamínicos, tais como terfenadina, astemizol e, talvez, loratadina. Rabdomiólise foi associada a elevações induzidas pelo itraconazol nos níveis séricos de ciclosporina ou de estatinas. Elevações de níveis séricos de digoxina, tacrolimo, anticoagulantes orais, ou sulfonilureias também podem ocorrer quando usados em conjunto com itraconazol.

Posaconazol

O triazol posaconazol é uma suspensão oral e não está disponível em comprimidos ou apresentações IV. É altamente ativo contra leveduras e bolores e trata efetivamente diversas infecções fúngicas oportunistas, como as decorrentes de fungos dermatiáceos (paredes escuras da célula) (p. ex., Cladophialophora sp.). O posaconazol também tem sido avaliado como profilaxia para os pacientes neutropênicos com diversas neoplasias.

Os efeitos adversos do posaconazol, assim como dos outros triazóis, incluem um intervalo QT prolongado e interação com muitos medicamentos, como rifampicina, estatinas, diversos imunossupressores e barbitúricos.

Voriconazol

É um triazol de amplo espectro e pode ser usado para terapia de primeira linha para infecções graves por Aspergillus, sendo considerado atualmente, pela maioria dos micologistas clínicos, o tratamento de escolha para infecções por Aspergillus tanto em hospedeiros imunocompetentes quanto naqueles imunocomprometidos. Voriconazol também pode ser usado para terapia de resgate nos casos de Scedosporium apiospermum e infecções por Fusarium. Além disso, a droga é efetiva em esofagite por Candida; apresenta melhor atividade contra Candida sp. do que o fluconazol.

Os efeitos adversos que devem ser monitorados incluem hepatotoxicidade, distúrbios visuais, alucinações e reações dermatológicas. Esse medicamento pode prolongar o intervalo QT. Além disso, há numerosas interações entre drogas; a interação de voriconazol e certos imunossupressores usados após transplante de órgão é particularmente importante.

Equinocandinas

Equinocandinas são lipopeptídios solúveis em água que inibem a síntese de glicana. O mecanismo de ação é único dentro da classe de drogas antifúngicas; equinocandinas atacam a parede da célula fúngica, tornando-as atraentes, pois não possuem resistência cruzada com outras drogas e seu alvo é fúngico e não tem equivalente mamífero. As equinocandinas disponíveis nos Estados Unidos são a anidulafungina, a caspofungina e a micafungina. Há poucas evidências sugerindo que uma seja melhor do que a outra, mas a anidulafungina parece ter menos interações farmacológicas que as outras duas.

Esses medicamentos podem ser utilizados para tratar várias formas de candidíases, aspergilose e outras micoses.

Flucitosina

Flucitosina, um ácido nucleico analógico, é solúvel em água e bem absorvida depois de administração oral. Resistência preexistente ou emergente é comum, sendo quase sempre usada com outro antifúngico, normalmente anfotericina B. A flucitosina combinada com a anfotericina B é principalmente empregada no tratamento de criptococose, mas também se revelou valiosa para alguns casos de candidíase disseminada, outras infecções por levedura e aspergilose grave invasiva. Usada em combinação com antifúngicos azóis, pode ser benéfica contra criptococose e algumas outras micoses.

A dose habitual (12,5 a 37,5 mg/kg, VO, 4 vezes/dia) produz altos níveis no soro, na urina e no LCR. Efeitos adversos principais são: supressão de medula óssea (trombocitopenia e leucopenia), hepatotoxicidade e enterocolite; somente a mielossupressão é proporcional aos níveis séricos. Como a flucitosina é eliminada principalmente pelos rins, ocorre elevação nos níveis séricos se houver nefrotoxicicidade durante uso concomitante de anfotericina B, em particular quando esta última é usada em doses > 0,4 mg/kg/dia. As concentrações séricas de flucitosina devem ser monitoradas e a dosagem deve ser ajustada para manter níveis entre 40 e 90 mg/μl. Hemograma e testes de função renal e de fígado devem ser obtidos 2 vezes por semana. Se os níveis séricos estiverem indisponíveis, a terapia deve ser iniciada com 25 mg/kg, 4 vezes/dia, e diminuída se houver declínio da função renal.

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