A doença de Huntington é um distúrbio autossômico dominante, caracterizada por coreia, sintomas neuropsiquiátricos e degeneração cognitiva progressiva, geralmente iniciada na meia-idade. O diagnóstico é feito por exame genético. Os parentes de primeiro grau devem receber aconselhamento genético antes de os exames genéticos serem feitos. O tratamento é de suporte.
(Ver também Visão geral dos transtornos de movimento e cerebelares.)
A doença de Huntington afeta igualmente ambos os sexos.
Fisiopatologia da doença de Huntington
Na doença de Huntington ocorre atrofia do núcleo caudado, degeneração dos neurônios espiculados inibitórios médios no corpo estriado e diminuição das concentrações de ácido gama-aminobutírico (GABA) e da substância P.
A doença de Huntington é resultado de uma mutação no gene huntingtin (HTT) (no cromossoma 4), causando repetição anormal da sequência CAG do DNA, que codifica o aminoácido glutamina. O produto do gene, uma proteína grande, denominada huntingtina, apresenta um alongamento expandido de resíduos de poliglutamina, que se acumulam dentro dos neurônios e levam à doença por um mecanismo desconhecido. Quanto mais repetições CAG, mais precocemente a doença se inicia e mais grave é sua expressão (fenótipo). A quantidade de repetições da sequência CAG pode aumentar em gerações sucessivas quando o pai transmite a mutação e, ao longo do tempo, levar a fenótipos cada vez mais graves na árvore familiar (chamado antecipação).
Sinais e sintomas da doença de Huntington
Os sinais e sintomas da doença de Huntington se desenvolvem de forma insidiosa, começando por volta dos 35 a 40 anos de idade, dependendo da gravidade do fenótipo.
Demência ou anormalidades psiquiátricas (p. ex., depressão, apatia, irritabilidade, anedonia, comportamento antissocial, doença bipolar completa ou transtorno esquizofreniforme) desenvolvem-se anterior ou simultaneamente ao distúrbio do movimento. Esses sintomas predispõem os pacientes à ideação suicida e suicídio, que são muito mais comuns em pacientes com doença de Huntington do que na população em geral.
Aparecem movimentos anormais; eles incluem coreia, atetose, reflexos mioclônicos e pseudotiques (uma manifestação do touretismo). Touretismo refere-se a sintomas do tipo Tourette que resultam de outro transtorno neurológico ou do uso de fármacos; o touretismo também inclui os movimentos gestuais repetitivos e/ou sons fonatórios que os pacientes com coreia produzem. Ao contrário dos tiques verdadeiros, os pseudo-tiques na doença de Huntington não podem ser suprimidos.
Os sintomas típicos incluem marcha bizarra semelhante a marionetes, caretas, incapacidade de mover deliberadamente os olhos rápido o suficiente e sem piscar ou estender a cabeça (apraxia oculomotora) e incapacidade de manter um ato motor (impersistência motora), como protrusão da língua ou agarrar.
A doença de Huntington evolui, impossibilitando a marcha e provocando dificuldade de deglutição; resulta em demência grave. A maioria dos pacientes acaba necessitando de internação. A morte ocorre de 13 a 15 anos após o início dos sintomas.
Pacientes com doença de Huntington podem manifestar depressão ou ansiedade e/ou desenvolver transtorno obsessivo-compulsivo.
Diagnóstico da doença de Huntington
Avaliação clínica, confirmada por exame genético
Neuroimagem
O diagnóstico de doença de Huntington baseia-se em sinais e sintomas típicos e história familiar positiva. Confirma-se por testes genéticos que medem o número de repetições CAG (para a interpretação dos resultados, ver tabela Testes genéticos na doença de Huntington).
Neuroimagem ajuda a identificar a atrofia caudada e muitas vezes algumas atrofias corticais frontais predominantes.
Tratamento da doença de Huntington
Medidas de suporte
Aconselhamento genético para parentes
Como a doença de Huntington é progressiva, deve-se discutir cedo os cuidados no final da vida.
O tratamento da doença de Huntington é de suporte e sintomático. Entretanto, os pesquisadores continuam procurando maneiras para desacelerar e interromper a progressão da doença.
Antipsicóticos podem suprimir parcialmente a coreia e agitação. Os antipsicóticos incluem
Clorpromazina, 25 a 300 mg por via oral 3 vezes ao dia
Haloperidol, 5 a 45 mg por via oral 2 vezes ao dia
Risperidona, 0,5 a 3 mg por via oral 2 vezes ao dia
Olanzapina, 5 a 10 mg por via oral uma vez ao dia
Clozapina 12,5 a 100 mg por via oral 1 ou 2 vezes ao dia
Em pacientes tomando clozapina, a contagem de leucócitos deve ser feita com frequência porque a agranulocitose é um risco. A dose antipsicótica é aumentada até os efeitos adversos intoleráveis (p. ex., letargia, parkinsonismo) se desenvolverem ou quando os sintomas estão controlados.
Alternativamente, um inibidor da monoamina vesicular tipo 2 (VMAT-2) (tetrabenazina, deutetrabenazina) pode ser utilizado. Esses fármacos depletam a dopamina e visam diminuir a coreia e discinesias.
Inicia-se a tetrabenazina a 12,5 mg por via oral uma vez ao dia, aumentada para 12,5 mg 2 vezes ao dia na 2ª semana, e 12,5 mg 3 vezes ao dia na 3ª semana. Pode-se aumentar a dose em mais 12,5 mg na 4ª semana. Administram-se doses > 12,5 mg por via oral 3 vezes ao dia (resultando em uma dose total de 37,5 mg ao dia); aumenta-se a dose total em 12,5 mg ao dia semanalmente. A dose máxima é 33,3 mg por via oral 3 vezes ao dia (dose total de 100 mg/dia). As doses são aumentadas sequencialmente conforme necessário para controlar os sintomas ou até que ocorram efeitos adversos intoleráveis. Os efeitos adversos podem incluir sedação excessiva, acatisia, parkinsonismo e depressão. A depressão é tratada com antidepressivos.
A deutetrabenazina agora está disponível para o tratamento da coreia na doença de Huntington. A dose recomendada é 6 a 48 mg/dia, administrada por via oral em 2 doses. A dose inicial é de 6 mg uma vez ao dia, então aumentada em 6 mg/dia a cada semana (p. ex., para 6 mg 2 vezes ao dia) até o máximo de 24 mg 2 vezes ao dia (48 mg/dia). (Administram-se doses ≥ 12 mg divididas em 2 doses.) Os efeitos adversos são similares àqueles da tetrabenazina, mas são mais bem tolerados. Entretanto, os inibidores do VMAT-2 são caros.
Os tratamentos atualmente sob estudo visam reduzir a neurotransmissão glutamatérgica via receptor de NMDA e aumentar a produção de energia mitocondrial. O tratamento que visa aumentar a função GABA enérgica no cérebro não foi eficaz.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina podem ajudar pacientes com depressão, ansiedade ou transtorno obsessivo-compulsivo associado à doença de Huntington e reduzem os sintomas em pacientes com transtorno do controle de impulsos.
Pessoas com parentes de 1º grau com a doença de Huntington, especialmente mulheres em idade fértil e homens pensando em ter filhos, deve receber aconselhamento genético e devem fazer exames genéticos. O aconselhamento genético deve ser oferecido antes dos exame genéticos porque as ramificações da doença de Huntington são muito profundas.
Pontos-chave
A doença de Huntington, uma doença autossômica dominante que afeta ambos os sexos, geralmente causa demência e coreia durante a meia-idade; com o tempo, a maioria dos pacientes exigirá institucionalização.
Se os sintomas e história familiar sugerirem o diagnóstico, fornecer aconselhamento genético antes dos exames genéticos, e considerar neuroimagens.
Tratar os sintomas e discutir o tratamento no final da vida assim que possível.
Oferecer aconselhamento antes dos exames genéticos a parentes de 1º grau, particularmente os pais em potencial para prepará-los para possíveis resultados positivos e reduzir o risco de suicídio.
