O carcinoma hepatocelular geralmente ocorre em pacientes com cirrose e é comum em áreas onde a infecção pelos vírus das hepatites B e C é prevalente. Em geral, os sinais e sintomas são inespecíficos. O diagnóstico baseia-se em níveis de alfafetoproteína (AFP), exames de imagem e, por vezes, biópsia hepática. Triagem com medidas periódicas de AFP e ultrassonografia é, por vezes, recomendada para pacientes de alto risco. O prognóstico é ruim quando o câncer está avançado ou a função de síntese hepática é ruim, mas para tumores pequenos restritos ao fígado, as terapias ablativas são paliativas e a ressecção cirúrgica ou transplante de fígado às vezes são curativos.
Carcinoma hepatocelular é o tipo mais comum de câncer de fígado primário. Cerca de 41.210 novos casos e cerca de 29.380 mortes decorrentes de câncer hepático primário, incluindo cânceres intra-hepáticos de ducto biliar, são esperados para 2023 nos Estados Unidos. Cerca de três quartos desses cânceres de fígado serão carcinomas hepatocelulares. O câncer hepático é cerca de 2 vezes mais comum em homens do que em mulheres. Entretanto, é mais comum fora dos Estados Unidos, especialmente no leste da Ásia e na África subsaariana, onde a incidência geralmente corresponde à prevalência geográfica da infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV).
Etiologia do carcinoma hepatocelular
Carcinoma hepatocelular é geralmente uma complicação da cirrose.
A presença do vírus B aumenta o risco > 100 vezes entre os portadores do HBV. A incorporação do ácido desoxirribonucleico (DNA, desoxiribonucleic acid) do vírus B no genoma do hospedeiro pode iniciar transformação maligna, mesmo na ausência de cirrose ou hepatite crônica.
Outros transtornos que causam carcinoma hepatocelular incluem cirrose pelo vírus da hepatite C crônica (HCV) crônica, hemocromatose e cirrose alcoólica. Similarmente à infecção por HBV, o carcinoma hepatocelular pode se desenvolver em pacientes com esteato-hepatite não alcoólica não cirrótica. Os pacientes com cirrose por outras causas também têm maior risco.
Carcinógenos ambientais podem desempenhar um papel; p. ex., acredita-se que a ingestão de alimentos contaminados com aflatoxinas fúngicas contribui para uma alta incidência de carcinoma hepatocelular nas regiões subtropicais.
Sinais e sintomas do carcinoma hepatocelular
Mais comumente, os pacientes são assintomáticos e os tumores são diagnosticados no rastreamento de rotina. Pacientes com CHC avançado podem apresentar dor abdominal, perda ponderal, massa no hipocôndrio direito e deterioração inexplicada. Pode ocorrer febre. Ocasionalmente, sangramento tumoral causa ascite (hemorrágica), choque ou peritonite, podendo ser essas as primeiras manifestações do carcinoma hepatocelular. Ocasionalmente, desenvolvem-se atrito hepático ou sopro.
Complicações metabólicas sistêmicas podem ocorrer ocasionalmente, incluindo hipoglicemia, eritrocitose, hipercalcemia e hiperlipidemia. Essas complicações podem, eventualmente, ter tradução clínica.
Diagnóstico do carcinoma hepatocelular
Mensuração da alfafetoproteína (AFP)
Exame de imagem (TC, ultrassonografia ou RM)
Médicos suspeitam de carcinoma hepatocelular se
Sentirem fígado aumentado.
Descompensação inexplicada de doença hepática crônica se desenvolve.
Um teste por imagem detecta uma massa no hipocôndrio direito do abdome durante um exame feito por outras razões, especialmente se os pacientes têm cirrose.
No entanto, programas de rastreio permitem que médicos detectem muitos carcinomas hepatocelulares antes de os sintomas se desenvolverem.
O diagnóstico é baseado na elevação da AFP e em um exame de imagem. Em um adulto, AFP elevada significa desdiferenciação de hepatócitos, o que, na maioria das vezes, indica carcinoma hepatocelular; níveis elevados de AFP estão presentes em 40 a 65% desses pacientes (valores > 400 ng/mL [400 mcg/L]). Valores mais elevados são raros, exceto no caso de teratocarcinoma do testículo, um tumor muito menos comum. Valores mais baixos são menos específicos e podem ocorrer com a própria regeneração hepatocelular (p. ex., nas hepatites). Outros testes sanguíneos, como des-gama-carboxiprotrombina e AFP-L3 (um isômero de alfafetoproteína) estiverem sob estudo como marcadores a forem utilizados na detecção precoce de carcinoma hepatocelular.
Dependendo de preferências e capacidades do local, o primeiro exame de imagem pode ser a TC com contraste, a ultrassonografia, ou a RM. Deve-se solicitar exames de imagem com contraste como um protocolo de fase tripla porque a terceira fase, ou fase de contraste tardio, é essencial para o diagnóstico radiográfico do carcinoma hepatocelular. Arteriografia hepática é ocasionalmente útil no diagnóstico de casos duvidosos e também pode ser utilizada para auxiliar na anatomia vascular quando do planejamento de uma cirurgia.
Utilizam-se critérios radiográficos conhecidos como LI-RADS (sistema de dados e laudos de imagem do fígado) para diagnosticar carcinoma hepatocelular (carcinoma hepatocelular) com alta sensibilidade a características radiográficas importantes, incluindo a presença de hiper-realce arterial, pseudocápsula ao redor da lesão, eliminação do contraste em imagens de fase tardia e intervalo de crescimento da lesão em relação a uma cintilografia prévia (1).
Se os achados de imagem forem característicos e a AFP, elevada, o diagnóstico é claro. Mas, raramente, indica-se biópsia hepática, com frequência guiada por ultrassonografia ou TC, para o diagnóstico definitivo.
Estadiamento
Em caso de diagnóstico de carcinoma hepatocelular, a avaliação geralmente inclui TC de tórax sem contraste, exames de imagem da veia porta (se ainda não tiverem sido feitos) por RM ou TC com contraste para excluir trombose. Nos casos de elevação significativa da fosfatase alcalina ou AFP ou tumor bem fora dos critérios de Milan, uma cintilografia óssea é frequentemente utilizada para descartar metástases ósseas.
Vários sistemas podem ser utilizados para estagiar o carcinoma hepatocelular; nenhum é universalmente utilizado. Um dos sistemas é o sistema TNM, com base no seguinte (ver tabela Estadiamento do carcinoma hepatocelular):
T: quantos tumores primários; quais seus tamanhos; se o câncer invadiu órgãos adjacentes
N: se o câncer compromete linfonodos regionais
M: se há metástases do câncer para outros órgãos
Números de 0 a 4 são acrescentados a cada um dos critérios acima após T e N, sendo que M confere uma gravidade adicional.
Outros sistemas de classificação incluem os sistemas de estadiamento Okuda e Barcelona-Clinic Liver Cancer. Além do tamanho do tumor, extensão local e metástase, esses sistemas incorporam informações sobre a gravidade da doença hepática.
Rastreamento
Um crescente número de casos de carcinoma hepatocelular tem sido diagnosticado pelos programas de vigilância. Rastreamento em pacientes com cirrose parece razoável, ainda que a medida seja controversa e não tenha demonstrado redução na mortalidade. Um método comum de rastreamento é ultrassonografia a cada 6 ou 12 meses. Entretanto, em pacientes obesos, que apresentam limitação na sensibilidade da ultrassonografia, deve-se considerar alternar entre a ultrassonografia e a RM ou TC para o rastreamento. Muitos especialistas aconselham o rastreamento em portadores do HBV há muito tempo, mesmo na ausência de cirrose. Pacientes com esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) são agora reconhecidos como responsáveis por 50% dos casos de carcinoma hepatocelular não cirrótico (2). Entretanto, apesar desse reconhecimento, o rastreamento ainda não é recomendado para esses pacientes.
Referências sobre diagnóstico
1. Mitchell DG, Bruix J, Sherman M, et al: LI-RADS (liver imaging reporting and data system): Summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions. Hepatology 61(3):1056-1065. 2015. doi: 10.1002/hep.27304
2. Galle PR, Forner A, Llovet JM, et al: EASL clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 69:182-236, 2018.
Tratamento do carcinoma hepatocelular
Transplante se os tumores estão dentro dos critérios de Milão (um tumor < 5 cm ou três tumores < 3 cm, sem invasão vascular e com alfa-fetoproteína < 500 mcg/L).
O tratamento do carcinoma hepatocelular depende de seu estádio (1) e da gravidade da doença hepática subjacente.
Para tumores únicos < 5 cm ou ≤ 3 tumores, todos com ≤ 3 cm e limitados ao fígado, sem invasão microvascular e se AFP é < 500 mcg/L, o transplante de fígado tem um prognóstico tão bom quanto o realizado para doenças não cancerígenas. O transplante de fígado pode ser curativo. Utilizam-se esses critérios de Milão para identificar os pacientes com carcinoma hepatocelular que são bons candidatos para transplante hepático (2). As diretrizes de 2018 da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) também utilizam os critérios de Milão para a seleção dos candidatos ao transplante hepático (3).
Em pacientes específicos com tumores únicos < 5 cm e sem hipertensão portal, a ressecção cirúrgica é potencialmente curativa, com taxas de sobrevida em 5 anos de 60 a 80%.
Tratamentos ablativos (p. ex., quimioembolização arterial trans-hepática [TACE], embolização com microesfera de ítrio-90 [radioterapia interna seletiva, ou RTIS], embolização transarterial com gota de eluição de fármaco, ablação por radiofrequência) fornecem um tratamento paliativo e desaceleram o crescimento tumoral; eles são utilizados quando os pacientes estão aguardando o transplante hepático. Para tumores pequenos < 2 cm, a ablação por radiofrequência (ARF) é potencialmente curativa.
Se o tumor for grande (> 5 cm), é multifocal, invadiu a veia porta ou é metastático (isto é, estágio III ou superior), o transplante não é uma opção imediata. Contudo, com uma combinação de terapia direcionada ao fígado (p. ex., quimioembolização arterial trans-hepática [QETH] e quimioterapia sistêmica), um subgrupo de pacientes pode ser rebaixado para os critérios de Milão e pode ser elegível para reconsideração de transplante de fígado. O tratamento do carcinoma hepatocelular avançado é melhor se discutido por um conselho multidisciplinar de tumores. Para carcinomas hepatocelulares avançados, a terapia sistêmica tradicional era com sorafenibe, que melhora apenas modestamente os desfechos, com sobrevida média de 10,7 meses em comparação a 7,9 meses do placebo (4). Vários agentes quimioterápicos modernos prolongam a sobrevida por mais tempo ou causam menos efeitos adversos que o sorafenibe; esses agentes incluem levatinibe, regorafenibe e agentes de imunoterapia como atezolizumabe mais bevacizumabe ou tremelimumabe mais durvalumabe. A sobrevida livre de progressão foi mais alta com levatinibe do que com sorafenibe e é uma terapia de primeira linha alternativa.
As terapias sistêmicas, incluindo imunoterapia, estão evoluindo rapidamente e mostram-se promissoras em melhorar os desfechos do CHC. O atezolizumabe e o bevacizumabe estão disponíveis como terapia combinada para pacientes com carcinoma hepatocelular avançado que não receberam terapia sistêmica prévia. O atezolizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado inibidor do checkpoint imunológico (PD-L1), enquanto o bevacizumabe é um anticorpo monoclonal direcionado ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). O aumento de evidências corrobora esses 2 fármacos como terapia de primeira linha para o tratamento sistêmico no carcinoma hepatocelular (5, 6). Uma grande metanálise comparando 6.290 pacientes submetidos à quimioterapia sistêmica de primeira linha revelou melhor sobrevida geral com bevacizumabe/atezolizumabe do que com sorafenibe, lenvatinibe ou nivolumabe (6). Os eventos adversos foram similares entre os grupos de tratamento. As diretrizes da American Society of Clinical Oncology de 2020 recomendam o uso do atezolizumabe e bevacizumabe como terapia de primeira linha para pacientes com doença hepática de Child-Pugh classe A e estado 0–1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (7).
Por causa do maior risco de sangramento com atezolizumabe e bevacizumabe, os pacientes devem ser submetidos a ligadura das varizes antes do início do tratamento. Imunoterapia não é recomendada em pacientes com recidiva do carcinoma hepatocelular após transplante porque a estimulação do sistema imunitário do hospedeiro pode levar a taxas mais altas de rejeição (8). Um novo regime combina tremelimumabe, um antígeno-4 de linfócito T citotóxico (ou "CTLA-4") mais durvalumabe (um anti-PD-L1). No estudo Himalaya, o tremelimumabe mais o durvalumabe melhoraram a sobrevida do que a monoterapia anterior com sorafenibe de primeira linha (9). Essa combinação está agora disponível para pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável e é frequentemente utilizada como uma alternativa para pacientes com cirrose de classe A na escala de Child-Pugh e excelente estado físico que não podem receber bevacizumabe.
Referências sobre o tratamento
1. Bruix J, Reig M, Sherman M: Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 50(4):835-853, 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.041
2. Mazzaferro V, Regalia E, Dorci R, et al: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 334 (11): 693-700, 1996. doi: 10.1056/NEJM199603143341104
3. Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, et al: Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the AASLD. Hepatology 68 (2):723-750, 2018. doi: 10.1002/hep.29913
4. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359:378–390, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa0708857
5. Finn RF, Qin S, Ikeda M, et al: Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 382:1894-1905, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915745
6. Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, et al: Systemic therapy and sequencing options in advanced hepatocellular carcinoma: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Oncol 6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930
7. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al: Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: ASCO guideline. J Clin Oncol 38(36):4317-4345, 2020. doi: 10.1200/JCO.20.02672
8. Kumar V, Shinagare AB, Rennke HG, et al: The safety and efficacy of checkpoint inhibitors in transplant recipients: A case series and systematic review of literature. Oncologist 25(6):505-514, 2020. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0659
9. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo, et al: Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid 1(8) DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200015. Published June 6, 2022.
Prevenção do carcinoma hepatocelular
Utilização da vacina contra o HBV acaba diminuindo a incidência, especialmente em áreas endêmicas. Prevenir o desenvolvimento de cirrose por qualquer causa (p. ex., por meio de tratamento da hepatite C crônica, detecção precoce da hemocromatose, prevenção e tratamento da síndrome metabólica, ou limitação da ingestão de álcool) também pode ter um efeito significativo.
Pontos-chave
O carcinoma hepatocelular normalmente é uma complicação da cirrose e é mais comum em regiões do mundo onde a hepatite B é prevalente.
Considerar o diagnóstico se exames físicos ou testes por imagem detectarem um fígado aumentado ou se a doença hepática crônica piorar inesperadamente.
Diagnosticar o carcinoma hepatocelular com base nos resultados do nível de AFP e imagem do fígado, e estadiá-lo utilizando TC do tórax sem contraste, imagens da veia portal e, às vezes, cintilografia.
Considerar o transplante de fígado se os tumores estão dentro dos critérios de Milão.
A prevenção envolve a utilização de uma vacina contra hepatite B e tratamento das doenças que podem causar cirrose.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Guidelines for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: The latest guiding principles and objectives for the treatment of hepatocellular carcinoma.
