二次性赤血球増多症は，組織の低酸素，不適切なエリスロポエチン産生増加，またはエリスロポエチンに対する感受性亢進を引き起こす疾患に続発して生じる赤血球増多症である。
（骨髄増殖性腫瘍の概要も参照のこと。）
二次性赤血球増多症では，赤血球のみが増加するが，真性多血症では通常，赤血球，白血球，および血小板が増加する。年齢別および男女別の正常値を上回るヘモグロビンまたはヘマトクリットの上昇を認める場合は，赤血球増多症を考慮する。
二次性赤血球増多症で一般的な原因としては以下のものがある：
喫煙
慢性の動脈血低酸素血症
腫瘍（腫瘍に伴う赤血球増多症）
アンドロゲン性のステロイドの使用
エリスロポエチンの不正な使用
まれな原因には，以下のような特定の先天性疾患がある：
高酸素親和性異常ヘモグロビン症
エリスロポエチン受容体の遺伝子変異
Chuvash赤血球増多症（VHL遺伝子の変異により低酸素センシング経路が影響を受ける）
肺の右から左への動静脈シャント
プロリン水酸化酵素2および低酸素誘導因子2α（HIF-2α）遺伝子の変異
血液濃縮（例，熱傷，下痢，または利尿薬使用に起因）により，偽赤血球増多症がみられることがある。
喫煙患者では，主に血中の一酸化炭素ヘモグロビン濃度が上昇するため，組織の低酸素症により可逆性の赤血球増多がみられる；この増多は禁煙により正常化する。
典型的には肺疾患，心内右左シャント，腎移植，高地での長期滞在，または低換気症候群に起因する慢性低酸素血症（動脈血ヘモグロビン酸素濃度が92％未満）の患者では，しばしば赤血球増多がみられる。初期治療は基礎疾患を軽減することであるが，酸素療法が役立つ場合があり，瀉血で粘稠度が低下し，症状が緩和されることもある。一部の症例ではヘマトクリットの上昇が生理的なレベルであるため，瀉血は症状の軽減に必要な程度に制限すべきである（ヘマトクリットの正常化を目標とする真性多血症とは対照的）。
腎腫瘍，嚢胞，肝細胞癌，小脳血管芽腫，または子宮平滑筋腫によりエリスロポエチンが分泌されると，腫瘍に伴う赤血球増多症がみられることがある。病変を除去することで，治癒が得られる。
高酸素親和性異常ヘモグロビン症は非常にまれである。この診断は，赤血球増多症の家族歴により示唆され，P50（ヘモグロビンが50％飽和となった時点の酸素分圧）の測定に加え，可能であれば，完全な酸素解離曲線の決定により確定する。標準のヘモグロビン電気泳動では，正常となることがあるため，この赤血球増多症の原因を確実に除外することはできない。
評価
孤立性の赤血球増多がみられる場合は，以下の項目を検査する：
動脈血酸素飽和度
血清エリスロポエチン濃度
高酸素親和性異常ヘモグロビン症を除外するためにP50
血清エリスロポエチン濃度が低値または正常値であることは，診断を下す上では非特異的である。真性多血症が疑われる場合は，真性多血症として患者を評価すべきである。
血清エリスロポエチン濃度は，低酸素による赤血球増多がある患者で上昇し（またはヘマトクリット上昇に対して不適切な正常値になる），腫瘍に関連する赤血球増多がある患者でも上昇する。エリスロポエチン濃度が高い（かつ低酸素症が示唆されない）か，顕微鏡的血尿がみられる患者では，腹部画像検査，中枢神経系画像検査，またはその両方を実施して，エリスロポエチンを分泌している腎臓病変または他の腫瘍を検索すべきである。
P50は，酸素に対するヘモグロビンの親和性を測定する指標であり，その値が正常であれば，赤血球増多の原因として高酸素親和性異常ヘモグロビン症（家族性の異常）が除外される。
