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アルツハイマー病

(Alzheimer病)

執筆者:

Juebin Huang

, MD, PhD, Department of Neurology, University of Mississippi Medical Center

レビュー/改訂 2021年 3月
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本ページのリソース

アルツハイマー病は進行性の認知機能低下を引き起こし,大脳皮質および皮質下灰白質におけるβアミロイド沈着および神経原線維変化を特徴とする。診断は臨床的に行う;通常,臨床検査および画像検査により,アルツハイマー病を示唆する特異的所見の検索,また認知症の他の治療可能な原因の同定を行う。治療は対症療法である。コリンエステラーゼ阻害薬はときに認知機能を一時的に改善する。

神経認知障害の1つであるアルツハイマー病は, 認知症 認知症 認知症とは,慢性的かつ全般的で,通常は不可逆的な認知機能の低下である。診断は臨床的に行い,治療可能な原因の同定には通常,臨床検査および画像検査を利用する。治療は支持療法による。コリンエステラーゼ阻害薬はときに認知機能を一時的に改善する。 ( せん妄および認知症の概要も参照のこと。) 認知症はいかなる年齢にも起こりうるが,主として高齢者を侵す。介護施設入居者の半数以上にみられる。... さらに読む の最も一般的な原因であり,高齢者の認知症の60~80%を占める。米国では,65歳以上の人々の10%がアルツハイマー病を有すると推定されている。アルツハイマー病の有病率は加齢とともに上昇する(1 総論の参考文献 アルツハイマー病は進行性の認知機能低下を引き起こし,大脳皮質および皮質下灰白質におけるβアミロイド沈着および神経原線維変化を特徴とする。診断は臨床的に行う;通常,臨床検査および画像検査により,アルツハイマー病を示唆する特異的所見の検索,また認知症の他の治療可能な原因の同定を行う。治療は対症療法である。コリンエステラーゼ阻害薬はときに認知機能を一時的に改善する。 ( せん妄および認知症の概要と... さらに読む ):

  • 65~74歳:3%

  • 75~84歳:17%

  • 85歳以上:32%

本症は女性において男性の2倍の頻度でみられ,この理由の1つに女性の方が期待余命が長いことが挙げられる。先進国における有病率は高齢者人口の増大につれ増加すると予想される。

アルツハイマー病の概要
動画

総論の参考文献

  • 1.Alzheimer's Association: 2020 Alzheimer's Disease Facts and Figures.Alzheimers Dement 16 (3):391–460, 2020.https://doi.org/10.1002/alz.12068

アルツハイマー病の病因

アルツハイマー病はほとんどが孤発例であり,高齢発症(65歳以上)で病因不明である。発症リスクを最も左右するのは患者の年齢である。しかしながら約5~15%は家族性である;これらの症例の半数は早発性(65歳未満)で,通常特異的な遺伝子変異が関連する。

第1,12,14,19,21染色体上に位置する少なくとも5つの遺伝子座が,アルツハイマー病の発症と進行に影響している。

アミロイド前駆体タンパク質であるプレセリンIおよびプレセリンIIの遺伝子変異は,アルツハイマー病の常染色体優性の病型を引き起こすことがあり,これは典型的には初老期に発症する。この遺伝子変異を有する患者では,アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングに変化が起きることで,βアミロイドの沈着および線維凝集が生じる;βアミロイドは老人斑の主成分であり,老人斑はこのアミロイドを中心として,変性した軸索または樹状突起,星細胞,および神経膠細胞で構成される。βアミロイドは,キナーゼとホスファターゼの活性を変化させ,それがやがてタウ(微小管を安定化させるタンパク質)の過剰リン酸化と神経原線維変化の形成につながる可能性がある。

その他の遺伝学的な決定因子として,アポリポタンパク質(apo)E(ε)遺伝子のアレルなどがある。アポEタンパク質は,βアミロイド沈着,細胞骨格の統合性,およびニューロンの修復効率に影響を及ぼす。アルツハイマー病のリスクは,2つのε4アレルを有する人々では大きく増加するが,ε2アレルを有する人々では減少すると考えられる。2つのε4アレルを有する人々は,75歳までにアルツハイマー病を発症するリスクが,このアレルを有さない人々と比較して10~30倍高い。

高血圧,糖尿病,脂質異常症,喫煙などの血管危険因子は,アルツハイマー病のリスクを高める可能性がある。これらの危険因子に対して中年期から積極的な治療を行うことで,高齢期に認知障害を発症するリスクが低下することを示唆するエビデンスが増えてきている。

ホルモン低値,金属への曝露などの他の因子とアルツハイマー病の関係は確認されていない。

アルツハイマー病の病態生理

アルツハイマー病の病態生理で最も重要なのは以下の2つである:

  • 細胞外のβアミロイドの沈着(老人斑)

  • 細胞内の神経原線維変化(paired helical filament)

βアミロイドの沈着および神経原線維変化は,シナプスとニューロンの喪失につながり,その結果病変のある脳領域(典型的には内側側頭葉から始まる)が大幅に萎縮する。

βアミロイドペプチドと神経原線維変化がこのような損傷を引き起こす機序は完全には解明されていないが,いくつかの仮説がある:

アミロイド仮説によると,脳へのβアミロイドの沈着が進行すると,複雑な生理カスケードが惹起され,その結果,神経細胞死,シナプスの喪失,進行性の神経伝達物質の欠乏に至る;これらの全てが認知症の臨床症状に寄与する。

また,アルツハイマー病ではプリオン病のメカニズムが同定されている。 プリオン病 プリオン病の概要 プリオン病は,進行性で治療不能の致死的な脳変性疾患である。 主要な病型としては以下のものがある: クロイツフェルト-ヤコブ病(CJD),原型(通常は孤発性) 変異型CJD(vCJD;プリオンに汚染された牛肉を摂取することで感染する) Variably protease-sensitive... さらに読む では,プリオンタンパク質と呼ばれる正常な脳の細胞表面タンパク質がミスフォールディングされ,プリオンと呼ばれる病的な形態になる。このプリオンが,他のプリオンタンパク質のミスフォールディングを同様に引き起こし,その結果異常なタンパク質が著明に増加し,脳損傷に至る。アルツハイマー病では,脳のアミロイド沈着部位におけるβアミロイドと,神経原線維変化におけるタウが,プリオン様の自己複製特性を有すると考えられている。

病態生理に関する参考文献

アルツハイマー病の症状と徴候

アルツハイマー病の最も頻度の高い初期症状は,以下のものである:

  • 短期記憶の障害(例,同じ質問を何度もする,物の置き場所を頻繁に忘れる,約束を忘れる)

その他の認知障害は,以下のような複数の機能に関わる傾向がある:

  • 推論能力および複雑な課題を処理する能力の障害ならびに判断力の低下(例,銀行口座を管理できない,金銭管理がずさんになる)

  • 言語機能障害(例,一般的な言葉を思い出せない,話すときおよび/または書くときの間違い)

  • 視空間認知障害(例,人の顔や一般的な物を認識できない)

アルツハイマー病は徐々に進行するが,長期にわたって安定することもある。

アルツハイマー病の診断

  • 他の認知症に対するものと同様

  • 正式な精神医学的診察

  • 病歴聴取および身体診察

  • 臨床検査

  • 脳画像検査

National Institute for Health and Care Excellenceから,アルツハイマー病を含む認知症の診断に関する推奨が公開されている。

評価には,徹底的な病歴聴取と標準的な神経学的診察を含める。臨床基準による正診率は85%であり,これを用いることで,アルツハイマー病を 血管性認知症 血管性認知症 血管性認知症は,びまん性または局所性脳梗塞に起因して急性または慢性の認知機能低下が生じる病態であり,脳血管疾患に関連している場合が最も多い。 ( せん妄および認知症の概要と 認知症も参照のこと。) 認知症とは,慢性的かつ全般的で,通常は不可逆的な認知機能の低下である。 血管性認知症は,高齢者の認知症で2番目に多い原因である。男性に多くみられ,通常は70歳以上で発症する。血管系の危険因子(例,高血圧,糖尿病,高脂血症,喫煙)を有する人,お... さらに読む レビー小体型認知症 レビー小体型認知症およびパーキンソン病認知症 レビー小体がみられる認知症としては,臨床的に診断されたレビー小体型認知症とパーキンソン病認知症がある。レビー小体型認知症は,皮質ニューロン細胞質内のレビー小体と呼ばれる細胞封入体を特徴とし,慢性の認知機能低下がみられる疾患である。パーキンソン病認知症(Parkinson disease dementia)は,黒質のレビー小体を特徴として認知機能が低下する病態であり,パーキンソン病の後期に発生する。... さらに読む など他の病型の認知症と鑑別することができる。

アルツハイマー病の従来の診断基準は以下の全てを含む:

  • 臨床的に確認され,正式な精神医学的診察によって証明された認知症

  • 2領域以上の認知機能の障害

  • 緩徐な発症(すなわち,数日や数週間ではなく,数カ月から数年かけて)と,記憶力およびその他の認知機能の進行性の悪化

  • 意識障害なし

  • 40歳以降の発症,65歳以上で最も多い

  • 記憶力および認知機能の進行性の障害を説明しうる全身性疾患または脳疾患(例,腫瘍,脳卒中)が存在しない

しかし,これらの診断基準から逸脱していても,特に混合型認知症の可能性があるため,アルツハイマー病の診断は除外されない。

  • 髄液中のβアミロイド低値

  • βアミロイド斑に特異的に結合するアミロイドの放射性トレーサー(例,ピッツバーグ化合物B[PiB],florbetapir)を使用し,PET(陽電子放出断層撮影)によって脳のβアミロイドの沈着を検出する

その他にも以下のバイオマーカーは,下流のニューロンの変性または損傷を示す:

  • 髄液中のタウタンパク質高値または脳内へのタウタンパク質の沈着(タウタンパク質に特異的に結合する放射性トレーサーを用いたPETにより検出できる)

  • フッ素18(18F)標識デオキシグルコース(フルオロデオキシグルコース,FDG)によるPETを使用し測定した,側頭頭頂皮質における脳の代謝低下

  • MRIにより検出される,側頭葉の内側,基底,および外側,ならびに内側頭頂皮質における局所的萎縮

これらの所見があると,アルツハイマー病による認知症の確率が高まる。しかしながら,現時点では標準化と利用可能性に制限があるため,ガイドライン(1 診断に関する参考文献 アルツハイマー病は進行性の認知機能低下を引き起こし,大脳皮質および皮質下灰白質におけるβアミロイド沈着および神経原線維変化を特徴とする。診断は臨床的に行う;通常,臨床検査および画像検査により,アルツハイマー病を示唆する特異的所見の検索,また認知症の他の治療可能な原因の同定を行う。治療は対症療法である。コリンエステラーゼ阻害薬はときに認知機能を一時的に改善する。 ( せん妄および認知症の概要と... さらに読む , 2 診断に関する参考文献 アルツハイマー病は進行性の認知機能低下を引き起こし,大脳皮質および皮質下灰白質におけるβアミロイド沈着および神経原線維変化を特徴とする。診断は臨床的に行う;通常,臨床検査および画像検査により,アルツハイマー病を示唆する特異的所見の検索,また認知症の他の治療可能な原因の同定を行う。治療は対症療法である。コリンエステラーゼ阻害薬はときに認知機能を一時的に改善する。 ( せん妄および認知症の概要と... さらに読む , 3 診断に関する参考文献 アルツハイマー病は進行性の認知機能低下を引き起こし,大脳皮質および皮質下灰白質におけるβアミロイド沈着および神経原線維変化を特徴とする。診断は臨床的に行う;通常,臨床検査および画像検査により,アルツハイマー病を示唆する特異的所見の検索,また認知症の他の治療可能な原因の同定を行う。治療は対症療法である。コリンエステラーゼ阻害薬はときに認知機能を一時的に改善する。 ( せん妄および認知症の概要と... さらに読む )では,これらのバイオマーカーを診断のためにルーチンに使用することは推奨されていない。また,apo ε4アレルのルーチン検査も推奨されていない。

認知症を引き起こす他の治療可能な疾患および症状を悪化させうる疾患がないかを確認するため,臨床検査(例,甲状腺刺激ホルモン,ビタミンB12値)および脳画像検査(MRIまたはCT)を施行する。臨床所見から他の基礎疾患(例,HIV,梅毒)が示唆される場合は,それらの疾患に対する検査が必要である。

鑑別診断

アルツハイマー病と他の認知症の鑑別は困難である。評価尺度(例,Hachinski Ischemic Score― 改変Hachinski Ischemic Score 改変Hachinski Ischemic Score 改変Hachinski Ischemic Score の表を参照)は, 血管性認知症 血管性認知症 血管性認知症は,びまん性または局所性脳梗塞に起因して急性または慢性の認知機能低下が生じる病態であり,脳血管疾患に関連している場合が最も多い。 ( せん妄および認知症の概要と 認知症も参照のこと。) 認知症とは,慢性的かつ全般的で,通常は不可逆的な認知機能の低下である。 血管性認知症は,高齢者の認知症で2番目に多い原因である。男性に多くみられ,通常は70歳以上で発症する。血管系の危険因子(例,高血圧,糖尿病,高脂血症,喫煙)を有する人,お... さらに読む とアルツハイマー病の鑑別に役立つ可能性がある。認知機能の変動,パーキンソン症状,鮮明な幻視,および比較的保持される短期記憶は,アルツハイマー病ではなく レビー小体型認知症 レビー小体型認知症およびパーキンソン病認知症 レビー小体がみられる認知症としては,臨床的に診断されたレビー小体型認知症とパーキンソン病認知症がある。レビー小体型認知症は,皮質ニューロン細胞質内のレビー小体と呼ばれる細胞封入体を特徴とし,慢性の認知機能低下がみられる疾患である。パーキンソン病認知症(Parkinson disease dementia)は,黒質のレビー小体を特徴として認知機能が低下する病態であり,パーキンソン病の後期に発生する。... さらに読む を示唆する(アルツハイマー病とレビー小体型認知症の相違点 アルツハイマー病とレビー小体型認知症の相違点 アルツハイマー病とレビー小体型認知症の相違点 の表を参照)。

アルツハイマー病患者は他の認知症患者と比べて,しばしば身だしなみがよく,きちんとしている。

診断に関する参考文献

  • 1.Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al: Introduction to the revised criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: National Institute on Aging and Alzheimer's Association workgroups.Alzheimers Dement 7 (3):257–262, 2011.doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.004

  • 2.McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al: The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease.Alzheimers Dement 7 (3):263–269, 2011.doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005

  • 3.Chételat G, Arbizu J, Barthel H, et al: Amyloid-PET and 18 F-FDG-PET in the diagnostic investigation of Alzheimer's disease and other dementias.Lancet Neurol 19:951–962, 2020.doi: 10.1016/S1474-4422(20)30314-8

アルツハイマー病の予後

アルツハイマー病患者の進行の速さにはばらつきがあるが,認知力の低下は不可避である。診断時からの平均生存期間は7年であるが,この数字については議論がある。歩行不能になってからの平均生存期間は約6カ月である。

アルツハイマー病の治療

  • 安全対策および支持療法

  • ときにコリンエステラーゼ阻害薬およびメマンチン

アルツハイマー病における 安全対策および支持療法 治療 認知症とは,慢性的かつ全般的で,通常は不可逆的な認知機能の低下である。診断は臨床的に行い,治療可能な原因の同定には通常,臨床検査および画像検査を利用する。治療は支持療法による。コリンエステラーゼ阻害薬はときに認知機能を一時的に改善する。 ( せん妄および認知症の概要も参照のこと。) 認知症はいかなる年齢にも起こりうるが,主として高齢者を侵す。介護施設入居者の半数以上にみられる。... さらに読む は,他の認知症におけるものと同様である。例えば,居住環境は明るく,にぎやかで,親しみ慣れたものとし,見当識を強化できるような配慮を施す(例,大きな時計やカレンダーを部屋に置く)べきである。患者の安全を確保する対策(例,徘徊する患者に対して遠隔モニタリングシステムを使用する)を講じるべきである。

アルツハイマー病の治療薬

一部の患者ではコリンエステラーゼ阻害薬によって認知機能および記憶がいくらか改善する。4つの薬剤が使用可能である。一般にドネペジル,リバスチグミン,およびガランタミンは同等に効果的であるが,タクリン(tacrine)は肝毒性があるため,まれにしか使用されない。

1日1回投与で忍容性が良好であることから,ドネペジルが第1選択薬である。推奨用量は5mg,経口,1日1回で4~6週間投与し,その後は10mg,1日1回に増量する【訳注:本邦では3mgにて開始し,忍容性が良好であれば5mgへ増量。重症例に対して10mgまで使用可。23mgは適応外である】。中等症から重症のアルツハイマー病に対するドネペジル23mgの1日1回投与は,従来の10mg/日の投与より効果的である可能性がある。数カ月後に機能改善が明らかであれば治療を継続すべきであるが,そうでなければ投薬を中止すべきである。最も頻度の高い有害作用は消化器系症状である(例,悪心,下痢)。まれに,めまいおよび不整脈が生じる。有害作用は用量を漸増することで最小限に抑えられる(アルツハイマー病に対する薬剤 アルツハイマー病に対する薬剤 アルツハイマー病に対する薬剤 の表を参照)。

N-メチル-d-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬であるメマンチンは,中等度から重度のアルツハイマー病患者の認知機能と日常生活能力を向上させるようである。用量は5mg,経口,1日1回であり,約4週間かけて10mg,経口,1日2回まで増量する。腎機能不全の患者では,用量を減らすか,使用を避けるべきである。メマンチンはコリンエステラーゼ阻害薬と併用できる。

高用量ビタミンE(1000IU,経口,1日1回または1日2回),セレギリン,非ステロイド系抗炎症薬(NSAID),イチョウ葉エキス,スタチン系薬剤の効力は明らかではない。エストロゲン療法は,予防にも治療にも有用でないとみられており,むしろ有害である可能性がある。βアミロイドペプチドの蓄積やクリアランスを標的とする治験薬の臨床試験では成功は報告されていないが,現在もいくつかの研究が進行中である。

終末期の問題

認知症患者は洞察力と判断力が低下しているため,金銭管理を行う家族,後見人,または弁護士の決定が必要になる場合がある。認知症の早期,患者が判断能力を喪失する前に,介護についての患者の希望を明確にしておき,金銭上および法律上の取り決め(例,永続的委任状, 医療判断代理委任状 医療判断代理委任状(durable power of attorney for health care) 事前指示書は,ある人が能力を喪失した場合に,医療に関する決断に対しその人のコントロールを及ばせる法律文書である。能力の喪失が起きる以前に希望を表明するため,それらは事前指示書と呼ばれる。このような文書では通常,終末期ケアに関する決定が含まれている。このような終末期の決定について患者と共感的かつ効果的にコミュニケーションを取るには特別な技術が必要であるため,訓練が望ましい。 2つの主要な形式の事前指示書がある:... さらに読む )を行うべきである。これらの文書に患者が署名する際は,患者の 能力 能力(資格)および無能力 歴史的には「無能力(incapacity)」は主に臨床的所見とみなされ,「無資格(incompetency)」は法的所見とみなされた。その違いは,少なくとも用語としては,もはや厳密に認識されてはいない;これらの用語はしばしば互換的に使用されているが,現在ほとんどの州法では「無資格」よりむしろ「無能力」を使用している。現在では,医療に関する... さらに読む を評価し,評価結果を記録すべきである。人工栄養および急性疾患の治療についての決断は,必要性が生じる前に決断しておくのが最善である。

アルツハイマー病の予防

以下の手段によって,アルツハイマー病のリスクが低下しうることを示唆する予備観察のエビデンスがある:

  • やりがいのある精神活動(例,新しい技術の習得,クロスワードパズルに取り組む)を高齢まで継続すること

  • 運動

  • 高血圧のコントロール

  • コレステロール値を下げる

  • ω-3脂肪酸が豊富で飽和脂肪酸が少ない食事の摂取

  • 適量のアルコール摂取

しかしながら,アルツハイマー病を予防するために,アルコールを飲まない人がアルコール摂取を開始すべきであるという説得力のあるエビデンスはない。アルコールは認知症の症状を悪化させる可能性があるため,認知症を発症してからは通常,禁酒が推奨される。

アルツハイマー病の要点

  • 遺伝因子が関連している可能性はあるが,多くのアルツハイマー病は孤発性であり,予測されるリスクを最も左右するのは患者の年齢である。

  • アルツハイマー病を認知症の他の原因(例,血管性認知症,レビー小体型認知症)と鑑別するのは難しいが,臨床基準を用いるのが最善であり,そのアルツハイマー病の正診率は85%である。

  • アルツハイマー病の治療は他の認知症と同様である。

アルツハイマー病に関するより詳細な情報

  • Alzheimer's Association: New Diagnostic Criteria and Guidelines for Alzheimer's Disease: This web site describes biomarkers for earlier diagnosis of Alzheimer disease and other diagnostic tools for the diagnosis of Alzheimer disease (eg, neuroimaging, blood and urine tests), as well as links to resources for support and information about ongoing research.

  • Alzheimer's Association: Alzheimer’s and dementia: This web site provides links to articles in the journal Alzheimer’s and Dementia.

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