La pubertà precoce è l'inizio della maturazione sessuale prima dell'età media. La diagnosi si pone raffrontando gli standard della popolazione, l'RX del polso e della mano sinistra per valutare l'età ossea e controllando l'accelerazione della crescita e i dosaggi dei livelli sierici delle gonadotropine e degli steroidi gonadici e surrenalici. Il trattamento dipende dalla causa.
Nelle bambine, la prima tappa fondamentale della pubertà è tipicamente lo sviluppo delle mammelle (telarca), seguito subito dopo dalla comparsa di peli pubici (pubarca) e ascellari e, successivamente, dalla prima mestruazione (menarca) che solitamente inizia 2-3 anni dopo il telarca.
Pubertà, quando si sviluppano i caratteri sessuali femminili
Le barre indicano i valori normali. |
Nei ragazzi, la prima tappa fondamentale della pubertà è generalmente la crescita testicolare, seguita dalla crescita del pene e dalla comparsa dei peli pubici e ascellari.
Pubertà, quando si sviluppano i caratteri sessuali maschili
Le barre indicano i valori normali. Non è disponibile nessuna media per il cambiamento dell'habitus. |
In entrambi i sessi, la comparsa di peli pubici e ascellari è chiamata adrenarca. L'adrenarca può avvenire prima del gonadarca in circa il 10% dei bambini (adrenarca prematuro). Sebbene il gonadarca e l'adrenarca possano avere segni sovrapposti, sono regolati in modo indipendente.
La definizione di pubertà precoce è stata tradizionalmente prima degli 8 anni nelle ragazze o dei 9 nei maschi. Tuttavia, la definizione si basa sulla disponibilità di standard attendibili per l'inizio della pubertà (ossia, quando sono presenti tappe puberali fondamentali); dato che l'inizio della pubertà avviene più precocemente negli Stati Uniti, in particolare nelle femmine, questi standard tradizionali sono in corso di rivalutazione. Lo sviluppo del seno si verifica sempre più di frequente in giovane età. Questa tendenza rispecchia l'epidemia di obesità, con un indice di massa corporea più elevato (> 85o percentile) associato a telarca precoce.
Quasi l'8-10% delle ragazze bianche, il 20-30% delle ragazze nere e fino al 20% delle ragazze ispaniche raggiunge la pubertà all'età di 8 anni. Il limite inferiore della pubertà normale può essere posto a 7 anni per le ragazze bianche e 6 anni per le ragazze di colore. L'età media per l'inizio dello sviluppo della mammella è circa 9,5-10 anni per le ragazze bianche e 8,5-9 anni per le ragazze di colore (range 8-13 anni). L'età media per la crescita dei peli pubici è 9,5 anni per le ragazze nere e 10,5 anni per le ragazze bianche. Tuttavia, l'età del menarca non si è abbassata drasticamente, con una riduzione media di solo 3 mesi negli ultimi 30 anni (età media 11,5 anni nelle ragazze di colore e 12,5 anni nelle ragazze bianche). Questi dati implicano che le linee guida per valutare le alterazioni che causano la pubertà precoce possono essere interpretate meno rigidamente se i bambini sono comunque sani e sono proiettati verso il raggiungimento della loro altezza potenziale da adulti.
Classificazione della pubertà precoce
La pubertà precoce può essere divisa in 2 tipi:
Dipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) (pubertà precoce centrale)
Indipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) (effetti periferici degli ormoni sessuali)
La pubertà precoce dipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) è 5-10 volte più frequente nelle femmine. Nella pubertà precoce dipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) l'asse ipotalamo-ipofisi è attivato, con conseguente sviluppo e maturazione delle gonadi, sviluppo dei caratteri sessuali secondari e dell'ovogenesi o della spermatogenesi.
La pubertà precoce indipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) è molto meno comune. Lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari deriva dagli alti livelli di estrogeni o di androgeni circolanti, senza l'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisario.
La pubertà precoce può essere anche classificata in base al verificarsi o meno del gonadarca o dell'adrenarca. Nelle bambine, il gonadarca comprende lo sviluppo della mammella, il cambiamento nell'habitus corporeo, la crescita dell'utero, e infine il menarca. Nei ragazzi, il gonadarca comprende un ingrossamento dei testicoli; una crescita fallica; l'aspetto iniziale di peli del pube, del viso, e delle ascelle; l'odore del corpo dell'adulto; e untuosità della pelle del viso o acne. L'adrenarca sia per i ragazzi che per le ragazze comprende lo sviluppo di peli sul corpo, l'odore corporeo e l'acne.
Lo sviluppo puberale incompleto o non sostenuto è comune, il più delle volte come telarca o adrenarca prematuro isolato. Ragazze con telarca precoce generalmente vedono lo sviluppo del seno durante i primi 2 anni di vita, ma questo cambiamento non è accompagnato da livelli ormonali puberali, menarca, età ossea avanzata su RX, effetti degli androgeni, o accelerazione della crescita. L'adrenarca precoce isolato non è altresì associato allo sviluppo puberale progressivo.
I bambini con adrenarca precoce possono avere segni di produzione di androgeni surrenalici (p. es., peli pubici, acne, odore del corpo) che progrediscono lentamente senza accelerazione della crescita lineare. L'adrenarca precoce può essere associato a un successivo sviluppo della sindrome dell'ovaio policistico in adolescenza.
Eziologia della pubertà precoce
Pubertà precoce dipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH)
Nella maggior parte delle ragazze affette non si può identificare una causa specifica. In assenza di sintomi o segni di malattia del sistema nervoso centrale specifici, la probabilità di un'anomalia intracranica dipende dalla giovane età di insorgenza della pubertà (< 4 anni nelle ragazze) e dal sesso del bambino (più comune tra i ragazzi).
In generale, è più facile che i ragazzi affetti (fino al 60%) abbiano una lesione sottostante identificabile. Queste patologie comprendono tumori endocranici, in particolare dell'ipotalamo o tumori della regione epifisaria che includono amartoma, glioma, germinoma e adenoma. La neurofibromatosi e poche altre malattie rare sono state anche associate alla pubertà precoce. La pubertà precoce centrale può derivare anche da cause iatrogene (p. es., chirurgia, radiazioni o chemioterapia per il cancro). Una storia familiare di pubertà precoce dipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) è un altro fattore di rischio. Ad oggi sono state identificate mutazioni in diversi geni, ma l'esecuzione dei test è ancora poco diffusa.
Pubertà precoce indipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH)
L'eziologia della pubertà precoce indipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) dipende dall'effetto dell'ormone sessuale predominante (estrogenico o androgenico), e i cambiamenti fisici sono spesso nettamente discordanti dal normale sviluppo puberale. Gli effetti estrogenici sono in genere causati da cisti ovariche follicolari; altre cause comprendono tumori delle cellule della granulosa-teca, e la sindrome di McCune-Albright (una triade di cisti follicolari, displasia fibrosa delle ossa e macchie caffellatte). I difetti enzimatici surrenalici, specificamente l'iperplasia surrenalica congenita, sono la forma patologica più comune di eccesso di androgeni nei bambini di entrambi i sessi. Nei ragazzi, altre cause di pubertà precoce indipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) comprendono pubertà precoce maschile familiare indipendente dalle gonadotropine (dovuta a una mutazione attivante nel gene del recettore dell'ormone luteinizzante [LH]), tumori testicolari secernenti testosterone, raramente produzione di beta-gonadotropina corionica umana ectopica (beta-hCG) derivante da alcuni tumori (dovuti all'attivazione dei recettori dell'LH nei testicoli) e talvolta la sindrome di McCune-Albright.
Sintomatologia della pubertà precoce
I cambiamenti fisici sono tipicamente quelli della pubertà normale per un bambino di quel sesso, con l'eccezione dell'età di insorgenza. Nelle bambine si sviluppano le mammelle, e compaiono i peli pubici, ascellari o entrambi. Le femmine possono iniziare a mestruare. Nei ragazzi, compaiono peli facciali, ascellari e pubici, e il pene cresce, con o senza ingrossamento dei testicoli, a seconda dell'eziologia. L'odore corporeo, l'acne e le variazioni del comportamento possono manifestarsi in entrambi i sessi.
Lo scatto della crescita puberale si verifica in ambedue i sessi (nelle femmine con pubertà precoce lieve; lievemente più in ritardo nei maschi), ma la chiusura anticipata dell'epifisi determina una bassa statura da adulti. L'aumento di volume delle ovaie e dei testicoli si verifica nella pubertà precoce, ma è assente nell'adrenarca precoce isolato.
Diagnosi della pubertà precoce
RX per l'età ossea
Dosaggi ormonali sierici
Eventuale ecografia pelvica e RM dell'encefalo
La diagnosi di pubertà precoce è clinica. Va eseguito un esame RX della mano e del polso sinistro per valutare l'età ossea e lo scatto della crescita ossea in conseguenza dell'effetto degli ormoni sessuali. Sebbene l'anamnesi e l'esame obiettivo suggeriscano un'anomalia, non è necessaria un'ulteriore valutazione per i bambini che rientrano negli standard di popolazione con una tolleranza di 1 anno. Anche ragazze e ragazzi con adrenarca prematuro isolato e ragazze con telarca prematuro non richiedono un'ulteriore valutazione se l'RX conferma che la maturazione scheletrica non è accelerata.
Quando è necessaria un'ulteriore valutazione, bisogna scegliere i test ematici sulla base delle caratteristiche presenti. Per i pazienti che hanno effetti soprattutto androgenici, i test iniziali più utili includono le misurazioni del testosterone totale, del deidroepiandrosterone solfato, del 17-idrossiprogesterone, e dell'ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH); tutto deve essere misurato con test ad alta sensibilità progettati per i pazienti pediatrici e preferibilmente al mattino. La misurazione dei livelli di ormone luteinizzante mattutino è il miglior test biochimico iniziale per la diagnosi di pubertà precoce centrale, con dei valori > 0,20 mUI/L (> 0,2 unità/L) considerati puberali. Per i pazienti che hanno solo effetti estrogenici, i dosaggi più utili per le ragazze sono la misura dell'ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e dell'estradiolo, e, per i ragazzi, l'ormone luteinizzante (LH), la beta-gonadotropina corionica umana e l'estradiolo. I livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) hanno un'utilità più limitata nel differenziare i bambini con pubertà precoce GnRH-dipendente dalle varianti non evolutive.
L'ecografia pelvica e quella surrenalica possono essere utili se qualcuno dei livelli di steroidi è elevato, e una RM del cervello può essere fatta per escludere anomalie intracraniche nei pazienti giovani o nei maschi con pubertà precoce centrale.
Per confermare la pubertà precoce dipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), quando i test iniziali sono inconcludenti, si può considerare un test di stimolazione dell'ormone di rilascio delle gonadotropine nel contesto della pubertà clinicamente progressiva. In precedenza, è stato utilizzato un test di stimolazione a 1 h con l'agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) gonadorelina, ma poiché la gonadorelina non è più disponibile, vengono utilizzati altri agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, come la leuprolide. Viene somministrata la leuprolide acetato 10 a 20 mcg/kg sottocute e si misurano i livelli di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH), ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH), testosterone (solo nei ragazzi), e di estradiolo (solo nelle ragazze) a 0, 1, e 2 h. 24 h dopo la leuprolide, possono essere misurati l'estradiolo o il testosterone per migliorare la sensibilità del test. Nella pubertà precoce dipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), le risposte della gonadotropina sono puberali, con livelli stimolati di ormone luteinizzante (LH) > 5,00 mUI/L (> 5 unità/L) in risposta al leuprolide. Nella pubertà precoce indipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), le risposte alle gonadotropine leuprolide sono prepuberali.
I test genetici possono essere considerati nei casi familiari di pubertà precoce dipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), ma questo rimane controverso.
Trattamento della pubertà precoce
Terapia con agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) (pubertà precoce dipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine [GnRH])
Terapia con antagonisti degli androgeni o degli estrogeni (pubertà precoce indipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine [GnRH])
Raramente escissione del tumore
Se gli step dello sviluppo puberale rientrano negli standard della popolazione, con una tolleranza di 1 anno, è sufficiente la rassicurazione e regolari controlli. Non è necessaria una terapia per l'adrenarca o il telarca prematuri, ma vanno eseguiti controlli periodici per valutare l'eventuale sviluppo della pubertà precoce.
Per la pubertà precoce GnRH-dipendente, la secrezione ipofisaria di ormone luteinizzante (LH) e FSH può essere soppressa con gli agonisti del GnRH. La decisione di trattare con gli agonisti del GnRH dipende dall'età del paziente, dalla velocità di progressione puberale, dalla velocità di crescita in altezza e dalla velocità di maturazione scheletrica sull'età ossea radiologica. Gli agonisti del GnRH possono essere utilizzati per preservare l'altezza adulta, nei bambini più giovani (ragazze < 7 anni e ragazzi < 9 anni) con una più rapida progressione delle alterazioni puberali che ne beneficiano maggiormente, e per alleviare potenzialmente lo stress psicosociale (i dati sono più limitati a favore del potenziale impatto di questo intervento). La decisione di interrompere il trattamento deve essere individualizzata e deve essere presa intorno all'età in cui i coetanei stanno progredendo contemporaneamente attraverso la pubertà.
I regimi di trattamento comprendono leuprolide acetato 7,5-15 mg IM ogni 4 settimane, 11,25 mg o 30 mg IM ogni 12 settimane o 45 mg per via sottocutanea ogni 6 mesi; triptorelina 22,5 mg IM ogni 6 mesi; o impianti di istrelina (cambiati annualmente). Le risposte al trattamento devono essere monitorate ogni 3-6 mesi e i dosaggi dei farmaci devono essere modificati di conseguenza, di solito fino all'età di 11 anni nelle ragazze e all'età di 12 anni nei ragazzi (1).
Nelle ragazze con sindrome di McCune-Albright, gli inibitori dell'aromatasi, come il letrozolo e l'anastrozolo, sono stati utilizzati con successo variabile per ridurre l'estradiolo.
Qualora la pubertà precoce indipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) nei ragazzi sia dovuta a pubertà precoce maschile familiare gonadotropino-indipendente o alla sindrome di McCune-Albright, gli antagonisti degli androgeni (p. es., spironolattone) riducono gli effetti dell'eccesso di androgeni. Il farmaco antimicotico ketoconazolo riduce il testosterone nei maschi affetti da precocità maschile familiare gonadotropino-indipendente.
Qualora la pubertà precoce indipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) sia dovuta a un tumore producente ormoni (p. es., tumori delle cellule della teca granulosa nelle bambine, tumori testicolari nei ragazzi), tale neoplasia deve essere escissa. Tuttavia, le ragazze richiedono follow up a lungo termine per il rischio di recidive nell'ovaio controlaterale (2, 3).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Krishna KB, Fuqua JS, Rogol AD, et al: Use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children: Update by an international consortium. Horm Res Paediatr 91(6):357–372, 2019. doi: 10.1159/000501336
2. Aguirre RS, Eugster EA: Central precocious puberty: From genetics to treatment. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 32(4):343–354, 2018. doi: 10.1016/j.beem.2018.05.008
3. Latronico AC, Brito VN, Carel J-C: Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol 4(3):265–274, 2016. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00380-0
Punti chiave
La pubertà precoce è l'inizio della maturazione sessuale prima dell'età media in base agli standard di popolazione.
Più comunemente, caratteri sessuali secondari si sviluppano precocemente perché l'asse ipotalamo-ipofisi è attivato (pubertà precoce dipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine [GnRH]); spesso la causa è idiopatica, ma alcuni bambini hanno un tumore del sistema nervoso centrale.
Meno comunemente, la causa è dovuta ad alti livelli circolanti di estrogeni o di androgeni (pubertà precoce indipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine [GnRH]) causati da iperplasia surrenalica congenita o da vari tumori gonadici.
La diagnosi si basa sull'età ossea con RX e sulla misurazione di ormone luteinizzante (LH), FSH, testosterone (nei ragazzi), e estradiolo (nelle ragazze).
Trattare la pubertà precoce dipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) con gli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine leuprolide o istrelina.
Trattare la pubertà precoce indipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) in base alla causa, anche dando antagonisti degli androgeni o degli estrogeni e rimuovendo i tumori.
