Ipogonadismo maschile nei bambini

Nell'ipogonadismo primario (ipergonadotropo) il danno alle cellule di Leydig compromette la produzione di testosterone, danneggia i tubuli seminiferi, o entrambe le cose; ne deriva oligospermia o azoospermia e aumento delle gonadotropine.

La causa più frequente è

• Sindrome di Klinefelter

Altre cause sono i disturbi dello sviluppo sessuale come la disgenesia gonadica (rara), il criptorchidismo, l'anorchia bilaterale, l'aplasia delle cellule di Leydig, la sindrome di Noonan e la distrofia miotonica.

Tra le cause rare sono incluse l'orchite secondaria a parotite, la torsione testicolare, la chemioterapia con farmaci alchilanti e i traumi.

La sindrome di Klinefelter è una disgenesia dei tubuli seminiferi associata al cariotipo 47,XXY, in cui un cromosoma X supplementare è acquisito attraverso una non disgiunzione meiotica materna o, con minor frequenza, paterna. La sindrome viene in genere identificata alla pubertà, quando si riscontra uno sviluppo sessuale inadeguato (tipicamente testicoli molto piccoli e duri), oppure successivamente, quando si investigano le cause di sterilità. La ginecomastia è spesso osservata e dovuta a un aumento indotto dalle gonadotropine dell'attività dell'aromatasi con successiva conversione di testosterone in estradiolo. La diagnosi si basa su elevati livelli di gonadotropine e livelli di testosterone ai limiti inferiori della norma.

Gli errori di determinazione del sesso e dello sviluppo gonadico, come la disgenesia gonadica (46,XX o 46,XY) e i disturbi dello sviluppo sessuale testicolari e ovotesticolari sono rare forme di ipogonadismo maschile. Possono causare, in un maschio o in un fenotipo maschile sottovirilizzato, genitali ambigui alla nascita, e un certo grado di deficienza testicolare e spermatogenica.

Nel criptorchidismo, uno o entrambi i testicoli non scendono nello scroto. L'eziologia è solitamente sconosciuta. La conta degli spermatozoi può essere lievemente bassa se è ritenuto un solo testicolo, ma è, quasi sempre, marcatamente diminuita se entrambi i testicoli sono ritenuti.

Nell'anorchia bilaterale (sindrome dei testicoli scomparsi), i testicoli erano presumibilmente presenti ma sono stati riassorbiti prima o dopo la nascita. I genitali esterni e le strutture wolffiane sono normali, ma mancano le strutture derivate dal dotto di Müller. Pertanto, il tessuto testicolare deve essere stato presente durante le prime 12 settimane di embriogenesi, poiché la differenziazione testicolare è avvenuta e sono stati prodotti sia il testosterone che il fattore inibitorio mülleriano.

L'aplasia delle cellule di Leydig avviene quando l'assenza congenita di queste cellule causa lo sviluppo parziale o ambiguo dei genitali esterni. Anche se i dotti di Wolff si sviluppano almeno in parte, la produzione di testosterone è insufficiente ad indurre una normale differenziazione dei genitali esterni in senso maschile. I dotti di Müller sono assenti a causa della normale produzione, da parte delle cellule di Sertoli, dell'ormone mülleriano inibente. I livelli di gonadotropine sono alti con bassi livelli di testosterone.

La sindrome di Noonan si può manifestare sporadicamente o come disturbo autosomico dominante. Le anomalie fenotipiche comprendono iperelasticità della pelle, ipertelorismo, ptosi, impianto basso delle orecchie, bassa statura, 4o osso metacarpale corto, palato ogivale e anomalie cardiovascolari principalmente del settore destro (p. es., stenosi valvolare polmonare e difetto interatriale). I testicoli sono spesso piccoli o criptorchidi. I livelli di testosterone possono essere bassi con alti livelli di gonadotropine.

Il deficit della sintesi di androgeni è dovuto a difetti enzimatici che bloccano la sintesi degli androgeni, che si verifica a livello di una qualsiasi delle vie metaboliche che dal colesterolo portano al diidrotestosterone. Questi difetti congeniti possono presentarsi nell'iperplasia congenita surrenalica (p. es., deficit della proteina regolatoria della steroidogenesi, deficit della 17alfa-idrossilasi, deficit di 3beta-idrossisteroido desidrogenasi); quando lo stesso deficit enzimatico è presente nelle ghiandole surrenali e nei testicoli, causa un deficit di attività degli androgeni e genitali esterni ambigui di grado variabile.

Le cause di ipogonadismo secondario comprendono panipopituitarismo, tumori ipotalamici e ipofisari, deficit isolato di gonadotropine, sindrome di Kallmann, sindrome di Laurence-Moon, deficit isolato di ormone luteinizzante, sindrome di Prader-Willi, e patologie funzionali e acquisite del sistema nervoso centrale (p. es., traumi, infezioni, una malattia infiltrativa come l'istiocitosi a cellule di Langerhans). Le cause di ipogonadismo secondario devono essere differenziate dal ritardo costituzionale della pubertà, che è una forma funzionale di ipogonadismo secondario. Molte malattie sistemiche acute e croniche (p. es., insufficienza renale cronica, anoressia nervosa) possono causare un ipogonadismo ipogonadotropo, che si risolve dopo la risoluzione del disturbo che ne è alla base. L'ipogonadismo è anche più frequente tra le persone sopravvissute, trattate con irradiazione cranio-spinale per un cancro nell'infanzia.

Il panipopituitarismo può essere congenito o anatomico (p. es., nella displasia setto-ottica o nella malformazione di Dandy-Walker), e causa deficit dei fattori di rilascio ipotalamici o degli ormoni ipofisari. L'ipopituitarismo acquisito può derivare da tumori, benigni o maligni, o dal trattamento di questi, da malattie vascolari, da processi infiltrativi (p. es., sarcoidosi, istiocitosi a cellule di Langerhans), infezioni (p. es., encefaliti, meningiti) o traumi. L'ipopituitarismo nell'infanzia può causare ritardo di accrescimento, ipotiroidismo, diabete insipido, iposurrenalismo e assenza di sviluppo sessuale alla pubertà. I deficit ormonali, sia che originino dall'ipofisi anteriore che da quella posteriore, possono essere di vario tipo e multipli.

La sindrome di Kallmann causa circa il 60% delle forme congenite di ipogonadismo. È caratterizzata da anosmia dovuta ad aplasia o ipoplasia dei lobi olfattori e da ipogonadismo dovuto al deficit dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH). Si verifica quando i neuroni secernenti l'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) nel feto non migrano dal placode olfattorio all'ipotalamo. Il difetto genetico è noto; l'eredità è solitamente legata all'X, ma può essere anche autosomica dominante o autosomica recessiva. Altre manifestazioni comprendono micropene, criptorchidismo difetti della linea mediana e agenesia renale unilaterale. La presentazione è clinicamente eterogenea e alcuni pazienti hanno una normale capacità di rilevare gli odori.

Il deficit isolato di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) (sindrome dell'eunuco fertile) è una causa rara di ipogonadismo dovuto alla perdita monotropica della secrezione di ormone luteinizzante nei bambini maschi; i livelli di ormone follicolo-stimolante sono normali. Alla pubertà, la crescita dei testicoli è normale perché la maggior parte del volume testicolare è data dai tubuli seminiferi, che rispondono all'ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH). Si può avere spermatogenesi man mano che lo sviluppo tubulare prosegue. Tuttavia, l'assenza di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) determina l'atrofia delle cellule di Leydig con deficit di testosterone. Pertanto, i pazienti non sviluppano i normali caratteri sessuali secondari, ma continuano a crescere, raggiungendo proporzioni eunucoidi (la lunghezza delle braccia supera l'altezza di 5 cm; la distanza da pube a pavimento supera la distanza petto-pube di > 5 cm) perché le epifisi non si chiudono.

La sindrome di Prader-Willi è caratterizzata da riduzione dei movimenti fetali, ipotonia muscolare e difficoltà di accrescimento durante la prima infanzia, seguito più tardi da obesità, ritardo mentale e ipogonadismo ipogonadotropo. La sindrome è causata dalla delezione o dall'alterazione di uno o più geni del braccio lungo prossimale del cromosoma 15 paterno o dalla disomia uniparentale del cromosoma 15 materno. La difficoltà di accrescimento causata dall'ipotonia e dalle difficoltà di alimentazione in età neonatale, in genere, si risolve dopo i 6-12 mesi. A partire dai 12-18 mesi in poi, un'iperfagia incontrollabile causa un eccessivo aumento di peso e problemi psicologici; l'obesità diventa l'aspetto più caratteristico. Il rapido aumento di peso continua in età adulta; la statura rimane bassa e può essere causata da deficit dell'ormone della crescita. Le caratteristiche comprendono labilità emotiva, scarsa capacità motoria, anomalie del volto (p. es., linea bitemporale corta, occhi a mandorla, bocca con labbro superiore sottile e commissura labiale rivolta in basso), e anomalie scheletriche (p. es., scoliosi, cifosi, osteopenia). Le mani e i piedi sono piccoli. Altri aspetti comprendono criptorchidismo e ipoplasia del pene e dello scroto.

Il ritardo costituzionale della pubertà è definito dall'assenza dello sviluppo puberale prima dei 14 anni; è più comune nei ragazzi. Per definizione, i bambini con ritardo costituzionale presentano segni di maturazione sessuale all'età di 18 anni, ma il ritardo puberale e la bassa statura possono generare ansia negli adolescenti e nelle loro famiglie. Molti bambini hanno un'anamnesi familiare di ritardo dello sviluppo sessuale in un genitore o in un fratello. Caratteristicamente, la statura è generalmente bassa durante l'infanzia, l'adolescenza, o entrambe, ma, comunque, raggiunge la normalità. La velocità di crescita è pressoché normale, e la curva di crescita rimane parallela al percentile più basso del normogramma. Il picco di crescita puberale è in ritardo, e al momento previsto della pubertà, il percentile dell'altezza inizia a scendere, è ciò può contribuire, in alcuni bambini, a difficoltà psicosociali. L'età scheletrica è in ritardo ed è più coerente con l'altezza dell'età del bambino (età in cui l'altezza del bambino è al 50o percentile), piuttosto che l'età cronologica. La diagnosi viene posta escludendo il deficit di ormone della crescita, l'ipotiroidismo, le condizioni sistemiche che possono interferire con la pubertà (p. es., malattie infiammatorie intestinali, disturbi alimentari) e l'ipogonadismo (sia primario che dovuto a deficit di gonadotropine).