Il deficit di 21-idrossilasi (CYP21A2) causa una difettosa conversione dei precursori surrenalici a cortisolo, e in alcuni casi ad aldosterone, talvolta causando una grave iponatriemia e iperkaliemia. I precursori degli ormoni accumulati vengono deviati verso la produzione di androgeni, causando virilizzazione. La diagnosi si pone dosando il cortisolo, i suoi precursori, e gli androgeni surrenalici, talvolta dopo la somministrazione di ormone adrenocorticotropo. Il trattamento viene effettuato con glucocorticoidi, se è necessario con un mineralcorticoide, e, per alcuni neonati di sesso femminile con ambiguità dei genitali, è necessaria la ricostruzione chirurgica.
Il deficit di 21-idrossilasi è la causa del 90% di tutti i casi di iperplasia surrenalica congenita. L'incidenza oscilla da 1/10 000 a 1/15 000 nati vivi. La gravità della malattia dipende dalla specifica mutazione di CYP21A2 e dal grado di deficit enzimatico. La carenza completa o parziale blocca la conversione del 17-idrossiprogesterone a 11-deossicortisolo, un precursore del cortisolo, e la conversione del progesterone a desossicorticosterone, un precursore dell'aldosterone. Poiché la sintesi di cortisolo è diminuita, i livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH) aumentano, il che stimola la corteccia surrenale, causando l'accumulo di precursori del cortisolo (p. es., 17-idrossiprogesterone) e un'eccessiva produzione di androgeni surrenalici, deidroepiandrosterone e androstenedione. Il deficit di aldosterone può portare a perdita di sali, iponatriemia, e iperkaliemia (1, 2).
Sintesi degli ormoni surrenalici
* Enzimi stimolati dall'ormone adrenocorticotropo (ACTH). |
11beta = 11beta-hydroxylase (P-450c11); 17alfa = 17alfa-hydroxylase (P-450c17); 17,20 = 17,20 lyase (P-450c17); 18 = aldosterone synthase (P-450aldo); 21 = 21-hydroxylase (P-450c21); DHEA = dehydroepiandrosterone; DHEAS = deidroepiandrosterone solfato; 3beta-HSD = 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase (3beta2-HSD); 17beta-HSD = 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase (17beta-HSD); SCC = side-chain cleavage (P-450scc); SL = sulfotransferase (SULT1A1, SULT1E1). |
Deficit classico di 21-idrossilasi
Il deficit classico di 21-idrossilasi può essere suddiviso in 2 forme:
Perdita di sali
Virilizzazione semplice
In entrambe le forme, i livelli di androgeni surrenalici sono elevati, e causano virilizzazione.
La forma con perdita di sali è la più grave e rappresenta il 70% dei casi classici di deficit della 21-idrossilasi; vi è completa mancanza di attività enzimatica che porta a livelli molto bassi di cortisolo e aldosterone. Poiché l'aldosterone viene secreto in minima parte, si perdono i sali, causando iponatriemia, iperkaliemia, e aumento dell'attività della renina plasmatica.
Nella forma di virilizzazione semplice, la sintesi del cortisolo è compromessa, con conseguente aumento di attività degli androgeni, ma non vi è attività enzimatica sufficiente a mantenere normale, o solo leggermente diminuita, la produzione di aldosterone.
Deficit non classico di 21-idrossilasi
Il deficit non classico della 21-idrossilasi è più frequente della forma classica di deficit della 21-idrossilasi. L'incidenza varia da 1/1000 a 1/2000 nati vivi nelle popolazioni bianche (0,1 a 0,2%) all'1-2% in alcuni gruppi etnici (p. es., ebrei Ashkenazi). Il deficit non classico di 21-idrossilasi provoca una forma meno grave della malattia in cui vi è dal 20 al 50% di attività della 21-idrossilasi (rispetto all'attività 0 a 5% della carenza classica di 21-idrossilasi). La perdita di sali è assente, perché i livelli di aldosterone e di cortisolo sono normali; tuttavia, i livelli di androgeni surrenalici sono leggermente elevati, con conseguente lieve eccesso di androgeni durante l'infanzia o in età adulta.
Riferimenti generali
1. Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520–534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001
2. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 390(10108):2194–2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9
Sintomatologia
La forma con perdita di sali causa iponatriemia (a volte grave), iperkaliemia, e ipotensione, oltre che virilizzazione. Se non diagnosticata e non trattata, questa forma può essere fatale a causa di un'insufficienza surrenalica acuta, con vomito, diarrea, ipoglicemia, ipovolemia, e shock.
Le neonate affette dalla forma di deficienza non classica della 21-idrossilasi, presentano genitali esterni ambigui, con ingrossamento del clitoride, fusione delle grandi labbra, e un seno urogenitale primitivo piuttosto che aperture distinte dell'uretra e della vagina. I neonati di sesso maschile hanno solitamente sviluppo genitale normale, che può ritardare la diagnosi della forma con perdita di sali; i ragazzi colpiti sono spesso identificati solo attraverso lo screening neonatale di routine. A meno che non sia rilevata dallo screening neonatale, ragazzi con la forma di virilizzazione semplice possono non essere diagnosticati per diversi anni, fino a quando non si sviluppano segni di eccesso di androgeni. I segni di eccesso di androgeni possono includere una presenza precoce di peli pubici e un aumento della velocità di crescita in entrambi i sessi, ingrossamento del clitoride nelle bambine, ingrossamento del pene e precoce abbassamento del timbro della voce nei maschi.
I bambini con deficit non classico della 21-idrossilasi non hanno sintomi alla nascita e di solito non ne presentano fino all'infanzia o all'adolescenza. Le femmine affette possono avere un precoce sviluppo dei peli pubici, un'età ossea avanzata, irsutismo, oligomenorrea, e/o acne; questi sintomi possono assomigliare alle manifestazioni della sindrome dell'ovaio policistico. I maschi affetti possono avere sviluppo precoce dei peli pubici, accelerazione della crescita, e età ossea avanzata.
Nelle femmine colpite, soprattutto nella forma con perdita di sali, la funzione riproduttiva può essere compromessa al raggiungimento dell'età adulta; possono avere fusione delle labbra e cicli anovulatori o amenorrea. Alcuni maschi affetti dalla forma con perdita di sali sono adulti fertili, mentre altri possono sviluppare tumori testicolari con riposo surrenalico (masse benigne tumorali intratesticolari composte da tessuto surrenalico che si ipertrofizza sotto la stimolazione cronica dell'ormone adrenocorticotropo [ACTH]), una disfunzione delle cellule del Leydig, una diminuzione del testosterone ed una spermatogenesi compromessa. La maggior parte dei pazienti maschi affetti dalla forma senza perdita di sali, anche se non trattata, è fertile ma in alcuni casi la spermatogenesi è compromessa.
Diagnosi
Esami del sangue
Eventuale test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH)
Eventuale cariotipo
Lo screening neonatale di routine comprende il dosaggio dei livelli sierici di 17-idrossiprogesterone. Se i livelli sono elevati, la diagnosi del deficit di 21-idrossilasi è confermata dimostrando bassi livelli di cortisolo, e identificando alti livelli ematici di deidroepiandrosterone, androstenedione e testosterone. Raramente la diagnosi può essere incerta, e i livelli di questi ormoni devono essere misurati sia prima della somministrazione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) che 60 minuti dopo (test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo e cosintropina). Test genetici possono essere eseguiti se i risultati non sono conclusivi. Nei pazienti che sviluppano i sintomi più tardi, il test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) può essere di aiuto, ma può essere necessario studiare il cariotipo.
I bambini con la forma con perdita di sali hanno iponatriemia e iperkaliemia; bassi livelli di desossicorticosterone, cortisone e aldosterone; e alti livelli di renina.
È possibile eseguire lo screening e la diagnosi prenatale (e una terapia sperimentale); l'analisi genetica del CYP21 è eseguita se il rischio è alto (p. es., il feto ha un fratello colpito da tale difetto genetico). Si può determinare la condizione di portatore (eterozigote) sia nei bambini che negli adulti.
Trattamento
Terapia sostitutiva con corticosteroidi
Terapia sostitutiva con mineralcorticoidi (forma con perdita di sali)
Eventuale chirurgia ricostruttiva
La crisi surrenalica nei lattanti può causare ipotensione e shock, accompagnati da iponatriemia e iperkaliemia. A seconda dell'età, può manifestarsi con letargia, affaticamento, vomito, confusione o persino coma. È necessaria una terapia urgente con liquidi EV. Dosi di stress di idrocortisone (100 mg/m2/die) sono date con un'infusione EV continua per prevenire la crisi surrenalica se si sospetta la forma con perdita di sali; la dose viene ridotta per diverse settimane a una dose di sostituzione più fisiologica.
Il trattamento di mantenimento del deficit classico di 21-idrossilasi sono i corticosteroidi in sostituzione degli steroidi carenti (tipicamente, sotto forma di compresse di idrocortisone orale da 3,5 a 5 mg/m2 3 volte/die, con una dose giornaliera totale in genere ≤ 20 mg/m2). Per i lattanti e i bambini piccoli, le compresse vengono frantumate o divise e mescolate con un liquido. Granuli di idrocortisone a basso dosaggio sono ora disponibili per il trattamento di neonati con iperplasia surrenalica congenita e possono migliorare la precisione del dosaggio.
L'idrocortisone è preferita nei bambini in crescita perché è meno potente di altre preparazioni di corticosteroidi e causa una minore soppressione della crescita. Gli adolescenti dopo la pubertà e gli adulti possono essere trattati con prednisone 5-7,5 mg per via orale 1 volta/die o 2,5 a 3,75 mg 2 volte/die, prednisolone 4 a 6 mg per via orale una volta/die o 2 a 3 mg 2 volte/die o desametasone 0,25-0,5 mg 1 volta/die o 0,125-0,25 mg 2 volte/die.
La risposta alla terapia è monitorata nei neonati ogni 3 mesi, e nei bambini di età > 12 mesi ogni 3-4 mesi. Un eccesso di terapia corticosteroidea determina la sindrome di Cushing iatrogena, con obesità, crescita rallentata, e ritardata maturazione scheletrica. Un trattamento insufficiente non riesce a sopprimere la secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) con conseguente iperandrogenismo che determina virilizzazione e velocità di crescita superiore alla norma nei bambini e, infine, interruzione precoce dell'accrescimento con bassa statura finale. Il monitoraggio deve comprendere il dosaggio di 17-idrossiprogesterone, androstenedione e livelli di testosterone oltre che, ogni anno, la valutazione della velocità di crescita e la maturazione scheletrica.
Per la forma con perdita di sali, oltre ai corticosteroidi, il trattamento di mantenimento comprende la terapia sostitutiva con mineralcorticoidi per il ripristino dell'omeostasi del sodio e del potassio. In presenza di perdita di sali, va somministrato fluoroidrocortisone per via orale (in genere 0,1 mg 1 volta/die, in un range tra 0,05 e 0,3 mg). I neonati spesso necessitano di supplementi salini per circa 1 anno. È importantissimo un continuo monitoraggio durante la terapia.
Con la malattia, i dosaggi di corticosteroidi sono aumentati (tipicamente raddoppiati o triplicati) per prevenire la crisi surrenalica. La terapia sostitutiva con mineralcorticoidi non è adatta. Quando la terapia orale non è possibile (p. es., vomito grave o situazioni potenzialmente letali), una singola iniezione IM di idrocortisone (da 50 a 100 mg/m2) può essere somministrata. Quando viene somministrata l'iniezione, i bambini devono tipicamente essere valutati nel pronto soccorso per determinare se richiedono fluidi EV, corticosteroidi aggiuntivi o entrambi.
I neonati affetti di sesso femminile possono richiedere una ricostruzione chirurgica con clitoroplastica riduttiva e creazione di un'apertura vaginale. Spesso, è necessario un ulteriore intervento chirurgico durante l'età adulta. Con un'adeguata cura e attenzione ai problemi psicosessuali, ci si può aspettare una normale funzione sessuale e fertilità.
Per il trattamento prenatale, viene somministrato alla madre un corticosteroide (in genere desametasone) allo scopo di sopprimere la secrezione ipofisaria di ormone adrenocorticotropo (ACTH) fetale e quindi di ridurre o prevenire la virilizzazione dei soggetti affetti di sesso femminile. La terapia, che è in fase sperimentale, deve iniziare nelle prime settimane di gestazione.
Il trattamento del deficit di 21-idrossilasi non classico dipende dai sintomi. Se asintomatico, non è necessario nessun trattamento. Se sintomatico, il trattamento con corticosteroidi è simile a quello per il deficit classico di 21-idrossilasi, ma spesso sono efficaci dosi più basse. La terapia sostitutiva con mineralcorticoidi non è necessaria.
Punti chiave
I bambini con deficit di 21-idrossilasi possono avere diversi gradi di eccesso di androgeni e circa il 70% ha una forma con perdita di sali causata da una carenza di aldosterone.
Nelle femmine, l'eccesso di androgeni si manifesta solitamente alla nascita con genitali esterni ambigui (p. es., ingrossamento del clitoride, fusione delle grandi labbra e un seno urogenitale primitivo piuttosto che aperture distinte dell'uretra e della vagina); più tardivamente nella vita potrebbero avere irsutismo, oligomenorrea e acne.
Nei maschi, l'eccesso di androgeni può non essere evidente o può manifestarsi nell'infanzia con una maggiore velocità di crescita e con segni di pubertà precoce.
In entrambi i sessi, la perdita di sali provoca iponatriemia e iperkaliemia.
Diagnosticare con i livelli di steroidi ormonali e, talvolta, con la stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) e/o la genotipizzazione.
Trattare con la sostituzione di corticosteroidi e talvolta mineralcorticoidi; le femmine possono richiedere un intervento chirurgico ricostruttivo.
