Ipocalcemia

L'ipoparatiroidismo è caratterizzato da ipocalcemia e iperfosfatemia e, spesso, causa tetania cronica. L'ipoparatiroidismo è dovuto a un deficit di paratormone, che può verificarsi in malattie autoimmuni o in seguito alla rimozione accidentale o al danno di diverse ghiandole paratiroidi durante un intervento di tiroidectomia. Un ipoparatiroidismo transitorio è frequente dopo un intervento di tiroidectomia subtotale, ma un ipoparatiroidismo permanente si verifica dopo < 3% di tali interventi eseguiti da chirurghi esperti. Le manifestazioni dell'ipocalcemia si rendono evidenti, in genere, a circa 24-48 h dall'intervento, ma possono esordire dopo mesi o anni. Un deficit di paratormone è più frequente dopo tiroidectomia totale per neoplasie maligne o come conseguenza di un intervento sulle paratiroidi (paratiroidectomia subtotale o totale).

Fattori di rischio per un'ipocalcemia grave dopo paratiroidectomia subtotale comprendono

• Grave ipercalcemia preoperatoria

• Rimozione di un adenoma grande

• Elevata fosfatasi alcalina

• Evidenza di osteite fibrosa cistica alla RX ossea

• Nefropatia cronica

L'ipoparatiroidismo idiopatico è una rara condizione, ereditaria o sporadica, nella quale le ghiandole paratiroidi sono assenti o atrofiche. Si manifesta durante l'infanzia. Le ghiandole paratiroidi sono occasionalmente assenti e sono inoltre presenti aplasia timica e malformazioni delle arterie che originano dagli archi branchiali (sindrome di Di George). Altre forme ereditarie comprendono la sindrome dell'insufficienza polighiandolare autoimmune, l'ipoparatiroidismo autoimmune associato a candidosi mucocutanea e l'ipoparatiroidismo idiopatico recessivo legato al cromosoma X.

Lo pseudoipoparatiroidismo è un raro gruppo di disturbi caratterizzati non dal deficit ormonale, bensì dalla resistenza degli organi bersaglio al paratormone. Esiste una complessa trasmissione genetica di queste patologie.

Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo Ia (osteodistrofia ereditaria di Albright) è causato da una mutazione nella proteina stimolatrice Gs-alfa1 del complesso adenilciclasi (GNAS1). L'esito è la mancanza della normale risposta fosfaturica renale o dell'aumento dell'adenosina-monofosfato ciclico urinario in risposta al paratormone. I pazienti sono di solito ipocalcemici ed iperfosfatemici. Può verificarsi conseguentemente un iperparatiroidismo secondario e un'osteopatia da iperparatiroidismo. Le alterazioni associate comprendono bassa statura, viso rotondo, disabilità intellettiva con calcificazioni dei gangli della base, ossa metacarpali e metatarsali più corte del normale, lieve ipotiroidismo e altre sfumate alterazioni endocrinologiche. Dato che solamente l'allele materno di GNAS1 è espresso nei reni, i pazienti in cui il gene patologico ha origine paterna, sebbene presentino molte delle caratteristiche somatiche della malattia, non presentano ipocalcemia, iperfosfatemia o iperparatiroidismo secondario; questa condizione è talvolta descritta come pseudopseudoipoparatiroidismo.

Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo Ib è meno conosciuto. I pazienti che ne sono affetti presentano ipocalcemia, iperfosfatemia e iperparatiroidismo secondario, ma non hanno altre anomalie associate.

Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo II è ancora meno frequente del tipo I. Nei pazienti affetti, il paratormone esogeno eleva fisiologicamente i livelli di adenosina-monofosfato ciclico urinario, ma non aumenta il calcio sierico o i livelli di fosfato urinario. È stata ipotizzata una resistenza intracellulare all'adenosina-monofosfato ciclico urinario.

La carenza e la dipendenza dalla vitamina D sono trattati in dettaglio altrove.

La vitamina D viene assunta tramite alimenti naturalmente ricchi di vitamina D o addizionati con essa. Essa si forma inoltre nella cute in risposta alla luce solare (luce ultravioletta). La carenza di vitamina D può essere secondaria a un apporto alimentare inadeguato o a un ridotto assorbimento dovuto a patologie epatobiliari o a malassorbimento intestinale. Esso può anche verificarsi in seguito ad alterazioni del metabolismo della vitamina D come accade con alcuni farmaci (p. es., fenitoina, fenobarbitale, rifampicina) o in seguito a una ridotta formazione nella cute dovuta a una mancata esposizione alla luce solare. Anche l'invecchiamento diminuisce la capacità sintetica della cute.

La diminuzione della sintesi cutanea è una causa importante di carenza acquisita di vitamina D tra le persone che trascorrono molto tempo in casa, che vivono in alte latitudini settentrionali o meridionali, e che indossano abiti che le coprono completamente o che usano frequentemente la protezione solare. Di conseguenza, una carenza subclinica di vitamina D è abbastanza diffusa, soprattutto durante i mesi invernali nei climi temperati tra gli anziani. Gli anziani istituzionalizzati sono particolarmente a rischio a causa della diminuita capacità sintetica della cute, della ridotta alimentazione e della mancanza di esposizione al sole. In realtà, la maggior parte delle persone con deficit di vitamina D ha sia una ridotta sintesi cutanea sia una carenza alimentare. Tuttavia, la maggior parte dei medici ritengono che il rischio di sviluppare tumore della pelle superi il rischio non ancora provato di avere livelli moderatamente bassi di vitamina D, quindi non è raccomandata l'esposizione al sole o esporsi al sole senza protezione solare; gli integratori di vitamina D sono facilmente reperibili per i pazienti che lo ritengono necessario.

La dipendenza da vitamina D deriva dall'incapacità di convertire la vitamina D nella sua forma attiva o dalla diminuita capacità di risposta degli organi ad adeguati livelli di vitamina attiva.

• Il rachitismo vitamina D dipendente di tipo I (rachitismo da deficit di pseudovitamina D) è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da una mutazione nel gene codificante l'enzima 1-alfa-idrossilasi. Normalmente espressa nel rene, l'1-alfa-idrossilasi, è necessaria per convertire la vitamina D inattiva nella forma attiva calcitriolo.

• Nel rachitismo vitamina D dipendente di tipo II, gli organi bersaglio non sono in grado di rispondere al calcitriolo. Ne conseguono carenza di vitamina D, ipocalcemia e ipofosfatemia grave. Si possono osservare debolezza, dolore muscolare e deformità ossee caratteristiche.

Le nefropatie tubulari, tra cui l'acidosi tubulare renale distale e prossimale, possono causare una grave ipocalcemia a causa della perdita renale anomala di calcio e della diminuita conversione renale della vitamina D nella sua forma attiva 1,25(OH)2D.

L'insufficienza renale può determinare una ridotta formazione 1,25(OH)2D a causa di

• Danno cellulare renale diretto

• Soppressione della 1-alfa-idrossilasi (necessaria per la conversione della vitamina D) da iperfosfatemia

Altre cause di ipocalcemia sono

• Pancreatite acuta (quando i prodotti lipolitici liberati dal pancreas infiammato chelano il calcio)

• Farmaci tra cui anticonvulsivanti (p. es., fenitoina, fenobarbitale) e rifampicina che alterano il metabolismo della vitamina D e farmaci generalmente utilizzati per il trattamento dell'ipercalcemia.

• Sindrome delle ossa affamate (ipocalcemia persistente e ipofosfatemia che si verificano dopo la correzione chirurgica o medica di un iperparatiroidismo di grado da moderato a grave in pazienti in cui le concentrazioni seriche di calcio erano sostenute da un elevato turnover osseo indotto da livelli molto elevati di paratormone; la sindrome delle ossa affamate è stata descritta dopo paratiroidectomia, dopo trapianto renale e raramente in pazienti con insufficienza renale terminale trattati con calciomimetici)

• Iperfosfatemia (causa ipocalcemia con meccanismi poco conosciuti; i pazienti con insufficienza renale e successiva ritenzione di fosfato ne sono particolarmente soggetti)

• Ipoproteinemia (riduce la frazione legata alle proteine del calcio sierico; l'ipocalcemia dovuta a un diminuito legame con le proteine è asintomatica poiché il calcio ionizzato rimane invariato, questa entità è stata definita ipocalcemia fittizia)

• Infusione di gadolinio (può falsamente abbassare la concentrazione di calcio)

• Deficit di magnesio (può causare un deficit relativo di paratormone e una resistenza all'azione del paratormone, in genere quando le concentrazioni di magnesio nel siero sono < 1,0 mg/dL [< 0,5 mmol/L]; il ripristino dei livelli di magnesio determina un incremento della concentrazioni di paratormone e migliora la conservazione renale di calcio)

• Shock settico in seguito alla soppressione del rilascio di paratormone e alla diminuita conversione di 25(OH)D in 1,25(OH)2D

• Trasfusione di > 10 unità di sangue anticoagulato con citrato

• Uso di mezzi di contrasto radiologici contenenti agente chelante ioni bivalenti EDTA (acido etilendiamminotetraacetico) (possono ridurre la concentrazione di calcio ionizzato biodisponibile mentre la concentrazione sierica totale di calcio rimane invariata)

Sebbene ci si possa attendere che l'eccessiva secrezione di calcitonina provochi ipocalcemia, la calcitonina in realtà ha solo effetti minori sul calcio sierico. Per esempio, raramente si osservano concentrazioni sieriche basse di calcio in pazienti con grandi quantità di calcitonina circolante dovuta a un carcinoma midollare della tiroide.

I crampi muscolari a livello del dorso e delle gambe sono frequenti.

Un'ipocalcemia insidiosa può causare una lieve encefalopatia diffusa e deve essere sospettata in pazienti che presentino demenza, depressione o psicosi non altrimenti spiegabili.

Il papilledema si verifica occasionalmente.

L'ipocalcemia grave con calcio sierico < 7 mg/dL (< 1,75 mmol/L) può causare iperreflessia, tetania, laringospasmo o convulsioni generalizzate.

La tetania è derivata, tipicamente, da un'ipocalcemia grave, ma può derivare anche da una riduzione della frazione ionizzata del calcio sierico in assenza di un'ipocalcemia marcata, come si verifica nell'alcalosi grave. La tetania è caratterizzata da:

• Sintomi sensitivi consistenti in parestesie delle labbra, della lingua, delle dita e dei piedi

• Spasmo carpo-podalico, che può essere prolungato e doloroso

• Dolenzia muscolare generalizzata

• Spasmo della muscolatura facciale

La tetania può essere conclamata, con sintomi spontanei o latente e richiedere test provocativi per essere evidenziata. La tetania latente si verifica generalmente per concentrazioni sieriche di calcio meno gravemente ridotte: 7-8 mg/dL (1,75-2,20 mmol/L).

I segni di Chvostek e di Trousseau sono facilmente evocabili al letto del paziente per rendere manifesta una tetania latente.

Il segno di Chvostek è una contrazione involontaria dei muscoli facciali provocata dalla percussione leggera sul nervo facciale appena anteriormente al meato acustico esterno. È presente in meno del ≤ 10% degli individui sani e nella maggior parte dei pazienti con ipocalcemia acuta, ma è spesso assente nell'ipocalcemia cronica.

Il segno di Trousseau consiste nell'evocazione di uno spasmo carpale, ottenuto riducendo l'apporto ematico alla mano con un laccio emostatico o con il bracciale di uno sfigmomanometro gonfiato a una pressione superiore di 20 mmHg alla pressione arteriosa sistolica, applicati all'avambraccio per 3 min. Il segno di Trousseau si osserva anche nell'alcalosi, nell'ipomagnesiemia, nell'ipokaliemia e nell'iperkaliemia e in circa il 6% degli individui senza alcun disturbo elettrolitico identificabile.

Molte altre alterazioni possono verificarsi nei pazienti con ipocalcemia cronica, come la cute secca e squamosa, le unghie fragili e i capelli ispessiti. Occasionalmente nell'ipocalcemia si verificano infezioni da Candida, ma esse sono più frequenti nei pazienti affetti da ipoparatiroidismo idiopatico. La cataratta può talvolta manifestarsi nelle ipocalcemie di vecchia data e non è reversibile con la correzione del calcio sierico.

La concentrazione di calcio ionizzato può essere valutata mediante test laboratoristici di routine, di solito con ragionevole accuratezza.

Nell'ipoalbuminemia, il calcio sierico dosato è spesso basso, ma esso riflette fondamentalmente una bassa concentrazione della frazione del calcio legata alle proteine, mentre il calcio ionizzato può essere nella norma. La concentrazione totale del calcio sierico dosato diminuisce o aumenta di circa 0,8 mg/dL (0,2 mmol/L) per ogni diminuzione o aumento di 1 g/dL dell'albumina. Così, una concentrazione di albumina di 2,0 g/dL (20 g/L) (normale 4,0 g/dL [40 g/L]) riduce di per sé il calcio plasmatico misurato di 1,6 mg/dL (0,4 mmol/L).

Allo stesso modo, innalzamenti delle proteine sieriche, come si verifica nel mieloma multiplo, possono aumentare il calcio sierico totale. L'acidosi aumenta il calcio ionizzato riducendone il legame alle proteine plasmatiche, mentre l'alcalosi diminuisce la concentrazione di calcio ionizzato.

In caso di tetania, si infondono 10 mL di una soluzione di calcio gluconato al 10% EV in 10 min. La risposta può essere drastica ma può durare per solo poche ore. Nelle successive 12-24 h possono essere necessari boli ripetuti o un'infusione continua di 20-30 mL di calcio gluconato al 10% in 1 L di soluzione glucosata al 5%. L'infusione di calcio è rischiosa nei pazienti in trattamento digitalico e deve essere somministrata lentamente e sotto monitoraggio ECG continuo dopo aver verificato se è presente ipokaliemia (e dopo averla corretta se indicato).

Quando la tetania è associata a ipomagnesiemia, può rispondere transitoriamente alla somministrazione di calcio o potassio ma è permanentemente alleviata solo dalla reintegrazione di magnesio, tipicamente somministrato EV come soluzione di solfato di magnesio (MgSO4) al 10% (1 g/10 mL), seguito da sali di magnesio orali (p. es., magnesio gluconato 500-1000 mg per via orale 3 volte/die).

Nell'ipoparatiroidismo transitorio conseguente a tiroidectomia o a paratiroidectomia parziale, la supplementazione orale di calcio può essere sufficiente: da 1 a 2 g di calcio elementare/die possono essere somministrati come calcio gluconato (90 mg di calcio elementare/1 g) o calcio carbonato (400 mg di calcio elementare/1 g).

La paratiroidectomia subtotale può provocare un'ipocalcemia particolarmente grave e prolungata, soprattutto in pazienti con malattia renale cronica o in pazienti da cui sia stato rimosso un tumore di grandi dimensioni. La somministrazione parenterale prolungata di calcio può essere necessaria nel postoperatorio; può essere necessaria per 5-10 giorni una supplementazione con 1 g/die di calcio elementare (p. es., 111 mL/die di calcio gluconato contenente 90 mg di calcio elementare/10 mL) prima che il calcio e la vitamina D per via orale siano sufficienti. La presenza di una fosfatasi alcalina sierica elevata in tali pazienti può essere un segno di rapida captazione di calcio da parte dell'osso. La necessità di grandi quantità di calcio per via parenterale, solitamente, non si riduce fino a quando la concentrazione di fosfatasi alcalina non comincia a diminuire.

Nell'ipocalcemia cronica, i supplementi orali di calcio e, occasionalmente, di vitamina D sono di solito sufficienti: da 1 a 2 g di calcio elementare/die possono essere somministrati come calcio gluconato o calcio carbonato. In pazienti non affetti da insufficienza renale o da ipoparatiroidismo, la vitamina D è somministrata come integratore orale standard (p. es., vitamina D3, colecalciferolo 20 mcg [800 UI] 1 volta/die). La terapia con vitamina D non è efficace se non viene fornito anche un supplemento adeguato di calcio e fosfato.

Per i pazienti con insufficienza renale deve essere utilizzato il calcitriolo o un altro analogo della vitamina D che non richieda un'attivazione metabolica renale (p. es., alfacalcidiolo, diidrotachisterolo). I pazienti con ipoparatiroidismo hanno difficoltà a convertire il colecalciferolo nella sua forma attiva e in genere richiedono calcitriolo, solitamente 0,5-2 mcg per via orale 1 volta/die. Lo pseudoipoparatiroidismo può occasionalmente essere trattato con la sola supplementazione orale di calcio, ma potrebbe essere necessario il calcitriolo nella dose sopraindicata. Il diidrotachisterolo viene generalmente somministrato per via orale da 0,8 a 2,4 mg 1 volta/die per alcuni giorni, seguiti da 0,2 a 1,0 mg 1 volta/die. L'alfacalcidiol non è disponibile negli Stati Uniti.

L'uso di analoghi della vitamina D può essere complicato da un'intossicazione da vitamina D, con grave ipercalcemia sintomatica. La concentrazione sierica di calcio deve essere controllata inizialmente 1 volta/settimana e, in seguito, a intervalli di 1-3 mesi dopo che le concentrazioni di calcio si siano stabilizzate. La dose di mantenimento del calcitriolo o del suo analogo, diidrotachisterolo, viene solitamente ridotta con il tempo.

L'ipoparatiroidismo che non risponde adeguatamente alla supplementazione di calcio e di vitamina D risponde al trattamento con paratormone ricombinante (rhPTH 1-84), riducendo l'ipercalciuria e migliorando la forza ossea. Poiché è stato dimostrato che il paratormone ricombinante aumenta il rischio di osteosarcoma nei test animali, è disponibile per i pazienti negli Stati Uniti solo attraverso uno speciale programma di valutazione e mitigazione del rischio (www.natpararems.com).