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Sindrome di Cushing

(Sindrome di Cushing)

Per Ashley B. Grossman, MD, Emeritus Professor of Endocrinology; Professor of Neuroendocrinology; Consultant NET Endocrinologist, University of Oxford; Fellow, Green-Templeton College; Barts and the London School of Medicine; Royal Free Hospital, London

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La sindrome di Cushing è rappresentata da una costellazione di anomalie cliniche provocate da livelli ematici cronicamente elevati di cortisolo o di corticosteroidi ad esso correlati. Il morbo di Cushing è la sindrome di Cushing dovuta a un'eccessiva produzione ipofisaria di ormone adrenocorticotropo (ACTH), generalmente secondaria a un adenoma ipofisario. I sintomi e i segni tipici comprendono facies lunaris, obesità tronculare, tendenza alle ecchimosi e arti sottili. La diagnosi si basa sul rilievo anamnestico di assunzione di corticosteroidi o sul riscontro di elevati livelli di cortisolo sierico. Il trattamento dipende dalla causa.

Eziologia

L'iperfunzione della corteccia surrenale può essere ACTH-dipendente o ACTH-indipendente.

L'iperfunzione ACTH-dipendente può derivare da

  • Ipersecrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) da parte della ghiandola pituitaria (malattia di Cushing)

  • Secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) da parte di un tumore non ipofisario, come un carcinoma a piccole cellule del polmone o un tumore carcinoide (sindrome da ormone adrenocorticotropo [ACTH] ectopico)

  • Somministrazione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) esogeno

L'iperfunzione ACTH-indipendente è solitamente causata dalla somministrazione terapeutica di corticosteroidi o dalla presenza di adenomi o carcinomi surrenalici. Tra le cause rare sono incluse la displasia surrenalica nodulare primitiva pigmentata (di solito nell'adolescenza) e la displasia macronodulare (nei pazienti anziani).

Mentre il termine sindrome di Cushing indica un quadro clinico causato da un eccesso di cortisolo da qualsiasi causa, il termine morbo di Cushing si riferisce a un'iperfunzione della corteccia surrenalica dovuto a un eccesso di ormone adrenocorticotropo (ACTH) ipofisario. I pazienti affetti da morbo di Cushing presentano generalmente un piccolo adenoma ipofisario.

Sintomatologia

Le manifestazioni cliniche della sindrome di Cushing comprendono

  • Faccia lunare con un aspetto pletorico

  • Obesità del tronco con cuscinetti di grasso prominenti a livello sopraclaveare e cervicale dorsali (gibbo di bufalo)

  • Di solito, dita ed estremità distali molto sottili

È presente atrofia e astenia muscolare. La cute è sottile e atrofica, con scarso potere di cicatrizzazione e suscettibile alle ecchimosi. Sull'addome possono comparire smagliature purpuree. Sono caratteristiche comuni l'ipertensione, i calcoli renali, l'osteoporosi, l'intolleranza al glucosio, una ridotta resistenza alle infezioni e i disturbi psichiatrici. Nei bambini si osserva caratteristicamente un blocco dell'accrescimento in altezza.

Le donne, di solito, presentano irregolarità mestruali. Nelle donne con tumori surrenalici, un aumento della produzione di androgeni può portare allo sviluppo di ipertricosi, calvizie temporale e ad altri segni di virilismo.

Diagnosi

  • Cortisolo libero urinario

  • Test di soppressione al desametasone

  • Livelli di cortisolo sierico o di cortisolo salivare alla mezzanotte

  • Livelli sierici di ormone adrenocorticotropo (ACTH); se rilevabile, test di provocazione

La diagnosi viene sospettata, generalmente, sulla base della sintomatologia caratteristica. La conferma diagnostica (e l'identificazione delle cause) generalmente richiedono dosaggi ormonali e test radiodiagnostici.

Misurazione del cortisolo libero urinario

In alcuni centri, l'iter diagnostico inizia con la misurazione del cortisolo libero urinario, il miglior saggio di escrezione urinaria (normale, 20-100 μg/24 h [55,2-276 nmol/24 h]). Il cortisolo libero urinario è elevato > 120 μg/24 h (>331 nmol/24 h) in quasi tutti i pazienti con sindrome di Cushing. Tuttavia, molti pazienti con aumenti del cortisolo libero urinario tra 100 e 150 μg/24 h (276 e 414 nmol/24 h) presentano obesità, depressione od ovaie policistiche, ma non la sindrome di Cushing.

Un paziente con sospetta sindrome di Cushing, con livelli di cortisolo libero urinario molto aumentati (> 4 volte il limite superiore della norma) presenta quasi certamente la malattia. Da due a tre risultati normali escludono di solito la diagnosi. Livelli leggermente elevati necessitano solitamente di ulteriori indagini, così come valori normali in caso di forte sospetto clinico.

Deve essere anche effettuata una misurazione basale mattutina (p.es., 9 del mattino) del cortisolo sierico.

Test di soppressione al desametasone

Un approccio alternativo consiste nel test al desametasone, durante il quale vengono somministrati 1, 1,5 o 2 mg di desametasone PO dalle 11 alle 12 di pomeriggio e il cortisolo sierico viene misurato dalle 8 alle 9 del mattino il mattino successivo. Nella maggior parte dei pazienti normali, questo farmaco sopprime i valori mattutini sierici di cortisolo a 1,8 μg/mL ( 50 nmol/L), mentre nei soggetti con sindrome di Cushing si osservano sempre livelli più elevati. Un test più specifico ma ugualmente sensibile consiste nella somministrazione di 0,5 mg PO di desametasone ogni 6 h per 2 die (basse dosi). Il più delle volte una mancata soppressione dei livelli di cortisolo dopo un test a basse dosi di desametasone stabilisce la diagnosi.

Misurazione del cortisolo a mezzanotte

Se i risultati delle misurazione del cortisolo libero urinario e del test di soppressione al desametasone non sono dirimenti, il paziente viene ricoverato per la misurazione del cortisolo plasmatico a mezzanotte, che è un'indagine che più facilmente porta a conclusione il processo diagnostico. In alternativa, campioni di saliva possono essere raccolti e conservati in frigo a casa. Il cortisolo varia normalmente da 5 a 25 μg/dL (138-690 nmol/L) nelle prime ore del mattino (tra le 6 e le 8 del mattino) e diminuisce gradualmente fino a < 1,8 μg/dL (< 50 nmol/L) a mezzanotte. I pazienti con sindrome di Cushing presentano di solito normali livelli di cortisolo al mattino, ma non presentano il normale declino diurno nella produzione di cortisolo, per cui i livelli sierici serali del cortisolo sono più alti della norma e la produzione totale di cortisolo nelle 24 h può essere elevata.

Il cortisolo sierico può essere falsamente elevato, nei soggetti con aumento congenito della globulina legante i corticosteroidi o in corso di terapia estrogenica, ma in questi pazienti le variazioni diurne rimangono normali.

Misurazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) sierico

I livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH) vengono misurati per determinare la causa della sindrome di Cushing. Livelli non misurabili, sia basali che, soprattutto, in risposta al CRH (corticotropin-releasing hormone), suggeriscono una causa surrenalica primitiva. Livelli elevati sono indicativi di una causa ipofisaria. Se invece l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) è misurabile, i test di stimolo aiutano a differenziare il morbo di Cushing dalla più rara sindrome da ormone adrenocorticotropo (ACTH) ectopico. In risposta ad alte dosi di desametasone (2 mg PO ogni 6 h per 48 h), i livelli sierici di cortisolo delle 9 del mattino diminuiscono di > 50% nella maggior parte dei pazienti con morbo di Cushing, ma raramente in quelli con sindrome da ormone adrenocorticotropo (ACTH) ectopico. Al contrario, i livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e di cortisolo aumentano > del 50% e del 20% rispettivamente, in risposta al ormone corticotropo (CRH) umano o bovino (100 mcg EV o 1 mcg/kg EV), nella maggior parte dei pazienti con morbo di Cushing, ma molto raramente in quelli affetti da sindrome da ormone adrenocorticotropo (ACTH) ectopico ( Procedure diagnostiche nella sindrome di Cushing).

Un approccio alternativo per la localizzazione del luogo di produzione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), che è più accurata ma più invasiva, è rappresentata dal cateterismo di entrambi i seni petrosi (che drenano l'ipofisi) e dal dosaggio dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) sul sangue prelevato da queste vene, 5 min dopo un bolo di ormone di rilascio della corticotropina (CRH) 100 mcg o 1 mcg/kg (umano o bovino). Un rapporto ormone adrenocorticotropo (ACTH) centrale/ormone adrenocorticotropo (ACTH) periferico > 3 esclude praticamente la sindrome da ormone adrenocorticotropo (ACTH) ectopico mentre, un rapporto < 3 indica la necessità di cercare una sede di produzione ectopica.

Procedure diagnostiche nella sindrome di Cushing

Diagnosi

Cortisolo sierico, 9 del mattino

Cortisolo salivare o sierico, mezzanotte

Cortisolo libero Urinario

Desametasone a basse dosi o test di soppressione al desametasone notturno

Desametasone ad alto dosaggio

Ormone corticotropo

ormone adrenocorticotropo (ACTH)

Normale

N

N

N*

S

S

N

N

Morbo di Cushing

N o

NS

S

N o

N o

ormone adrenocorticotropo (ACTH) ectopico

N o

NS

NS

Piatto

↑↑

Tumore surrenalico

N o

NS

NS

Piatto

*Può essere elevato in situazioni diverse dal Cushing.

Piatto = nessun significativo aumento dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) o del cortisolo; N = normale; NS =nessuna soppressione; S = soppressione; ↑↑= notevolmente aumentato; =aumentato; =diminuito.

Diagnostica per immagini

La diagnostica per immagini ipofisaria viene effettuata se i livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e i test di stimolo suggeriscono un'origine ipofisaria; la RM con gadolinio è l'indagine più accurata, ma alcuni microadenomi sono visibili anche alla TC. Se i test suggeriscono una causa non ipofisaria, l'imaging comprende TC ad alta risoluzione del torace, del pancreas e delle ghiandole surrenali; scintigrafia o PET con octreotide radiomarcato; e occasionalmente PET con fluorodeossiglucosio (FDG).

Nei bambini con morbo di Cushing, i tumori ipofisari sono molto piccoli e, di solito, non sono evidenziabili alla RM. Il cateterismo dei seni petrosi è particolarmente utile in questa situazione. La RM è preferibile alla TC nelle donne in gravidanza, per evitare l'esposizione fetale alle radiazioni.

Trattamento

  • Elevata assunzione di proteine, e somministrazione di potassio (o agenti risparmiatori di potassio come lo spironolattone)

  • Inibitori surrenali, come metirapone, mitotano o ketoconazolo

  • Chirurgia o radioterapia per rimuovere i tumori secernenti ormone adrenocorticotropo (ACTH) ipofisari, surrenalici ed ectopici

  • A volte analoghi della somatostatina, agonisti della dopamina, o mifepristone

Inizialmente, le condizioni generali del paziente devono essere supportate da un elevato introito di proteine e da un'appropriata somministrazione di K. Se le manifestazioni cliniche sono gravi, può essere ragionevole inibire la secrezione corticosteroidea mediante la somministrazione di metirapone 250 mg-1 g PO tid o di chetoconazolo, 400 mg PO 1 volta/die, aumentando la dose fino a un massimo di 400 mg tid. Il ketoconazolo è probabilmente a più lenta insorgenza e talvolta epatotossico.

I tumori ipofisari che producono un'eccessiva produzione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) sono rimossi chirurgicamente o trattati mediante radioterapia. Se nessun tumore viene evidenziato dalle procedure di diagnostica per immagini, ma è verosimile un'origine ipofisaria, può essere effettuata un'ipofisectomia totale, soprattutto nei pazienti anziani. I pazienti più giovani in genere ricevono un'irradiazione a supervoltaggio dell'ipofisi, con una somministrazione di 45 Gy. Tuttavia, nei bambini, l'irradiazione può ridurre la secrezione dell'ormone della crescita e, occasionalmente, può causare pubertà precoce. In centri specializzati, la radioterapia con raggi a particelle pesanti, che rilascia circa 100 Gy, è spesso efficace, così come lo è un singolo fascio focalizzato di terapia radiante, somministrato come una dose singola (radiochirurgia). La risposta alla terapia radiante può, in alcuni casi, richiedere diversi anni, ma la risposta è più rapida nei bambini.

Gli studi suggeriscono che i casi lievi di malattia persistente o ricorrente possono beneficiare del pasireotide, un analogo della somatostatina. Tuttavia, l'iperglicemia è un effetto negativo significativo. A volte, la cabergolina, un agonista della dopamina, può anche essere utile. In alternativa, i recettori dei corticosteroidi possono essere bloccati con il mifepristone. Il mifepristone aumenta i livelli sierici di cortisolo, ma blocca gli effetti dei corticosteroidi e può causare ipokaliemia.

La surrenectomia bilaterale viene riservata ai pazienti con ipercorticosurrenalismo ipofisario, che non rispondono né all'esplorazione ipofisaria (con eventuale adenomectomia) né alla terapia radiante, o a coloro che non hanno riscontrato vantaggi dalla chirurgia e la radioterapia è controindicata. La surrenectomia richiede la terapia ormonale corticosteoroidea sostitutiva per tutta la vita.

I tumori adrenocorticali vengono asportati chirurgicamente. I pazienti devono ricevere del cortisolo durante l'intervento chirurgico e nel periodo postoperatorio, dal momento che la corteccia surrenale non interessata dal tumore sarà atrofica e soppressa. Gli adenomi benigni possono essere asportati per via laparoscopica. Nel caso di un'iperplasia surrenalica multinodulare, può essere necessaria la surrenectomia bilaterale. Anche dopo una surrenectomia teoricamente totale, in alcuni pazienti si assiste a una riattivazione funzionale.

La sindrome da ormone adrenocorticotropo (ACTH) ectopico viene trattata rimuovendo il tumore non ipofisario secernente l'ormone adrenocorticotropo (ACTH). Tuttavia, in alcuni casi, il tumore è disseminato e non può essere escisso. Farmaci adrenolitici, quali il metirapone alla dose di 500 mg PO tid (fino a un totale massimo di 6 g/die) o il mitotano, 0,5 g PO 1 volta/die, aumentando le dosi fino a un massimo di 3-4 g/die, in genere evitano l'insorgenza di gravi turbe metaboliche (p.es., l'ipopotassiemia). Quando viene utilizzato il mitotano, possono essere necessarie grandi dosi di idrocortisone o di desametasone. La valutazione della produzione del cortisolo può non essere realizzabile e può svilupparsi una grave ipercolesterolemia. Il chetoconazolo 400-1200 mg PO 1 volta/die blocca anche la sintesi corticosteroidea, sebbene possa causare epatotossicità e una sintomatologia addisoniana. Il mifepristone può anche essere utile per trattare la sindrome da ormone adrenocorticotropo (ACTH) ectopico.

A volte i tumori secernenti ormone adrenocorticotropo (ACTH) rispondono agli analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione, sebbene la somministrazione > 2 anni richieda uno stretto follow-up, dal momento che può causare una forma lieve di gastrite, calcoli biliari, colangite, e malassorbimento.

Sindrome di Nelson

La sindrome di Nelson compare quando, l'ipofisi continua ad aumentare di volume, dopo la surrenectomia bilaterale, causando un marcato aumento della secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e dei suoi precursori, portando a una grave iperpigmentazione. Questa si verifica in 50% dei pazienti che vengono sottoposti a surrenectomia. Il rischio è probabilmente ridotto se il paziente viene sottoposto a radioterapia ipofisaria.

Sebbene la terapia radiante possa arrestare la continua crescita ipofisaria, in molti pazienti è necessaria anche l'ipofisectomia. Le indicazioni per ipofisectomia sono le stesse per ogni tumore pituitario: un aumento di dimensioni tale da causare l'invasione delle strutture circostanti, determinando difetti del campo visivo, compressione dell'ipotalamo o altre complicanze.

L'irradiazione di routine è spesso effettuata dopo l'ipofisectomia se non è stata eseguita in precedenza, in particolare quando un tumore è chiaramente presente. La radioterapia può essere ritardata se non ci sono lesioni evidenti. La radiochirurgia o la terapia radiante a fascio focalizzato, può essere somministrata in una singola frazione, quando è già stato effettuato un trattamento radiante esterno standard, se la lesione è localizzata a una distanza di sicurezza ragionevole dal nervo ottico e dal chiasma.

Punti chiave

  • La diagnosi è di solito fatta con il riscontro di livelli elevati di cortisolo sierico notturno, di cortisolo salivare o di cortisolo libero urinario nelle 24 h, e con un test di soppressione al desametasone.

  • Le cause ipofisarie si distinguono dalle cause non ipofisarie in base ai livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH).

  • Per identificate una possibile causa tumorale ci si avvale quindi della diagnostica per immagini.

  • I tumori sono di solito trattati chirurgicamente o con radioterapia.

  • Metirapone o ketoconazolo possono essere somministrati per sopprimere la secrezione di cortisolo prima del trattamento definitivo.

Risorse