La malattia emolitica del feto e del neonato è un'anemia emolitica del feto causata dalla trasmissione per via transplacentare degli anticorpi materni contro i globuli rossi del feto. Questa patologia è solitamente causata da un'incompatibilità tra i gruppi sanguigni della madre e del feto, di più rispetto agli antigeni Rho(D). La diagnosi inizia con la ricerca degli antigeni e degli anticorpi materni prenatali e può richiedere lo screening paterno, misurazioni seriate del titolo anticorpale materno e test sul feto. Il trattamento può comprendere l'exsanguinotrasfusione fetale intrauterina o l'exsanguinotrasfusione neonatale. La prevenzione è effettuata iniettando alle donne Rh-negative, immunoglobuline anti-Rho(D).
La malattia emolitica del feto e del neonato (precedentemente chiamata eritroblastosi fetale) deriva classicamente dall'incompatibilità dell'Rho(D), che può svilupparsi quando una donna con sangue Rh-negativo viene fecondata da un uomo con sangue Rh-positivo e concepisce un feto con sangue Rh-positivo, a volte con conseguente emolisi.
Altre incompatibilità materno fetali che possono causare la malattia emolitica del feto e del neonato coinvolgono gli antigeni di istocompatibilità Kell, Duffy, Kidd, MNSs, Lutheran, Diego, Xg, P, Ee e Cc, così come altri antigeni. Le incompatibilità dei gruppi sanguigni ABO non causano malattie emolitiche del feto e del neonato.
Fisiopatologia della malattia emolitica del feto e del neonato
I globuli rossi fetali si muovono normalmente attraverso la placenta verso la circolazione materna durante tutta la gravidanza. Il movimento è massimo al momento del parto o verso la fine della gravidanza. La movimentazione di grandi volumi (p. es., da 10 a 150 mL) viene considerata un'emorragia feto-materna significativa; può verificarsi dopo un trauma e, a volte, dopo il parto o l'interruzione della gravidanza. Nelle donne che hanno un gruppo Rh-negativo e che portano un feto con sangue Rh-positivo, i globuli rossi fetali stimolano la produzione materna di anticorpi contro gli antigeni Rh. Più grande è l'emorragia feto-materna, più anticorpi si producono. Il meccanismo è lo stesso anche quando sono coinvolti altri sistemi antigenici; tuttavia, l'incompatibilità verso l'anticorpo Kell sopprime direttamente la produzione di globuli rossi nel midollo osseo.
Altre cause di produzione materna di anticorpi anti-Rh sono l'iniezione con aghi contaminati con sangue Rh-positivo e la trasfusione involontaria di sangue Rh-positivo.
Durante la gravidanza iniziale sensibilizzante non si sviluppano complicanze; tuttavia, nelle gravidanze successive, gli anticorpi materni attraversano la placenta ed emolizzano i globuli rossi fetali, determinando anemia, ipoalbuminemia e una possibile insufficienza cardiaca a elevata gittata o la morte fetale. L'anemia induce il midollo osseo a produrre e rilasciare globuli rossi immaturi (eritroblasti) nella circolazione periferica fetale (malattia emolitica del feto e del neonato). L'emolisi provoca nei neonati la presenza di elevati livelli di bilirubina indiretta, che causa ittero nucleare. Solitamente, l'isoimmunizzazione non provoca sintomi nelle donne gravide.
Diagnosi della malattia emolitica del feto e del neonato
Studio del sangue materno, tipizzazione Rh e screening anticorpi reflex
Misurazioni seriali del livello di anticorpi e misurazioni del flusso ematico dell'arteria cerebrale media nelle gravidanze considerate a rischio
Screening del DNA fetale senza cellule
Alla prima visita prenatale, tutte le donne devono essere sottoposte a screening per il gruppo sanguigno, per l'Rh, per l'anti-Rho(D) e per altri anticorpi che si formano in risposta ad antigeni e che possono provocare la malattia emolitica del feto e del neonato (screening anticorpi reflex).
Se le donne hanno sangue Rh-negativo e test positivo per gli anticorpi anti-Rho(D) oppure test positivo per un altro anticorpo che può causare la malattia emolitica del feto e del neonato, bisogna determinare il gruppo sanguigno del padre e la zigosità (se la paternità è certa). Se il padre possiede sangue Rh-negativo ed è negativo per l'antigene corrispondente all'anticorpo identificato nella madre, non sono necessari ulteriori studi. Se ha sangue Rh-positivo o è portatore dell'antigene, bisogna misurare i titoli anticorpi materni anti-Rh.
Se i titoli anticorpi materni anti-Rh sono positivi, ma inferiori al valore critico specifico di quel laboratorio (solitamente tra 1:8 a 1:32), sono da misurare ogni 2-4 settimane dopo la 20a settimana. Qualora il valore critico venga superato, si misura il flusso sanguigno dell'arteria cerebrale media fetale a intervalli di 1-2 settimane a seconda del valore iniziale del flusso sanguigno e dell'anamnesi della paziente; lo scopo è quello di evidenziare un'insufficienza cardiaca a elevata gittata che indica un alto rischio di anemia. Un elevato flusso di sangue per l'età gestazionale deve spingere a considerare la possibilità di un prelievo percutaneo di sangue ombelicale e trasfusione uterina di sangue.
Se la paternità è ragionevolmente certa e il padre è con tutta probabilità eterozigote per l'Rho(D), è necessario determinare il tipo di Rh del feto. Se il sangue fetale è Rh positivo o non lo si conosce, e il flusso dell'arteria cerebrale media è elevato, l'anemia fetale è probabile.
Quando lo stato Rho(D) è incerto, può essere effettuato uno screening del DNA fetale senza cellule non invasivo di sangue materno per il gene RHD. Test non invasivi di altri geni (p. es., RHCE, KEL) sono disponibili in Europa.
Trattamento della malattia emolitica del feto e del neonato
Trasfusioni di sangue fetale
Talvolta parto tra la 32a e la 35a settimana
Se il sangue fetale è Rh negativo o se il flusso dell'arteria cerebrale media rimane normale, la gravidanza può giungere fino al termine senza trattamento.
Se è probabile l'anemia fetale, al feto può essere somministrata una trasfusione intravascolare uterina di sangue da parte di uno specialista presso un ospedale attrezzato per le gravidanze ad alto rischio. Le trasfusioni avvengono ogni 1 o 2 settimane, di solito fino a 32-35 settimane. Durante questo periodo di tempo, il parto può essere raccomandato se vi sono continue prove di grave anemia fetale (sulla base del flusso dell'arteria cerebrale media). La donna può portare a termine la gravidanza se non ci sono prove di anemia fetale grave basata sul flusso dell'arteria cerebrale media. I corticosteroidi vanno somministrati prima della prima trasfusione se la gravidanza è > 24 settimane, possibilmente > 23 settimane.
I neonati affetti da eritroblastosi vengono immediatamente valutati da un pediatra per determinare se vi sia la necessità di un'exsanguinotrasfusione.
Prevenzione della malattia emolitica del feto e del neonato
La prevenzione consiste nel somministrare immunoglobuline anti-Rho(D) alle donne incinte Rh-negative nei seguenti momenti:
A 28 settimane di gestazione (o a 28 e 34 settimane)
Entro 72 h dalla perdita di gravidanza o dall'interruzione a < 20 settimane di gestazione
Dopo ogni episodio di sanguinamento vaginale
Dopo amniocentesi o prelievo dei villi coriali
La sensibilizzazione materna e la produzione di anticorpi causa di una malattia emolitica del feto e del neonato possono essere prevenute somministrando alla donna immunoglobuline anti-Rho(D). Tale preparato contiene alti titoli di anticorpi anti-Rh che neutralizzano i globuli rossi fetali Rh positivi.
Le immunoglobuline anti-Rho(D) di solito sono somministrate in iniezione intramuscolare, ma possono essere somministrate per via endovenosa. Gli anticorpi anti-Rh persistono per > 3 mesi dopo una dose.
Le immunoglobuline anti-Rho(D) sono somministrate di routine a tutte le donne in gravidanza che sono Rh-negative senza alcuna precedente sensibilizzazione e un feto che potrebbe essere Rh-positivo. Vengono somministrate di routine, piuttosto che esclusivamente come trattamento per episodi con rischio di sanguinamento fetomaterno (p. es., dopo un parto o un'interruzione della gravidanza), perché la sensibilizzazione può verificarsi precocemente durante la gravidanza senza un episodio ad alto rischio riconosciuto.
In alcuni paesi (compresi gli Stati Uniti), una singola dose di 300 mcg viene somministrata a 28 settimane e, in altri paesi, vengono somministrate 2 dosi (che vanno da 100 a 300 mcg, a seconda della pratica locale e delle linee guida) a 28 e 34 settimane (1). Una dose aggiuntiva viene somministrata entro 72 h dal parto (se è confermato che il neonato è Rh-positivo o se la tipizzazione del sangue neonatale non viene eseguita).
Le immunoglobuline anti-Rho(D) devono essere somministrate a queste pazienti entro 72 h dopo ogni episodio causa di sanguinamento fetomaterno significativo, tra cui
Aborto spontaneo o indotto (compresa l'evacuazione uterina per mola idatiforme) a ≥ 12 e < 20 settimane
Gravidanza ectopica
Prelievo dei villi coriali o amniocentesi
Morte fetale nel secondo o terzo trimestre
Sanguinamento vaginale nel secondo o terzo trimestre (prima del travaglio)
Trauma chiuso
Versione cefalica esterna
Le raccomandazioni variano se o meno le immunoglobuline anti-Rho(D) sono necessarie per l'aborto spontaneo o indotto a < 12 settimane (2, 3, 4). Per queste gravidanze precoci, alcune società mediche non consigliano la profilassi e altre consigliano la profilassi solo se c'è stata una procedura chirurgica.
Se l'emorragia fetomaterna è incerta, un test a rosetta (aggiunta di un reagente anti-D al sangue materno) viene eseguito come test di screening qualitativo iniziale. Se i risultati sono positivi, un test di Kleihauer-Betke (eluizione acida) o una citometria a flusso può misurare il volume di sangue fetale nella circolazione materna. Se i risultati del test indicano un'emorragia materno-fetale massiva (> 30 mL di tutto il sangue), sono necessarie ulteriori dosi (300 mcg per ogni 30 mL di sangue fetale, fino a 5 dosi nelle 24 h).
Riferimento relativo alla prevenzione
1. Visser GHA, Thommesen T, Di Renzo GC, Nassar AH, Spitalnik SL; FIGO Committee for Safe Motherhood, Newborn Health. FIGO/ICM guidelines for preventing Rhesus disease: A call to action. Int J Gynaecol Obstet. 2021;152(2):144-147. doi:10.1002/ijgo.13459
2. Abortion care guideline. Geneva: World Health Organization; 2022. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
3. American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG): Practice Bulletin No. 181: Prevention of Rh D Alloimmunization. Obstet Gynecol. 2017;130(2):e57-e70. doi:10.1097/AOG.0000000000002232
4. Horvath S, Goyal V, Traxler S, Prager S: Society of Family Planning committee consensus on Rh testing in early pregnancy. Contraception. 2022;114:1-5. doi:10.1016/j.contraception.2022.07.002
Punti chiave
La malattia emolitica del feto e del neonato è un'anemia emolitica nel feto e del neonato causata dalla trasmissione transplacentare di anticorpi materni ai globuli rossi fetali, solitamente a causa dell'incompatibilità tra i gruppi sanguigni materni e fetali, spesso antigeni Rho(D).
Controllare tutte le donne in gravidanza per il tipo di sangue, per il tipo Rh, per l'anti-Rho(D), e per altri anticorpi che possono causare malattia emolitica del feto e del neonato.
Somministrare alle donne a rischio di sensibilizzazione immunoglobuline anti-Rho(D) a 28 settimane e/o a 34 settimane di gestazione, entro 72 h dal parto, dopo un'amniocentesi o un prelievo di villi coriali, e dopo ogni episodio che può causare o indicare un'emorragia fetomaterna (p. es., trauma addominale, sanguinamento vaginale).
Trattare la malattia emolitica del feto e del neonato con trasfusioni intrauterine del sangue fetale secondo necessità e, se viene rilevata un'anemia fetale grave, la somministrazione avviene tra la 32 e la 35 settimana, a seconda della situazione clinica.
Se le donne sono a rischio, misurare periodicamente i livelli di anticorpi e, se necessario, il flusso sanguigno dell'arteria cerebrale media.
