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Panoramica sulle anemie emolitiche

Per Alan E. Lichtin, MD, Associate Professor;Staff Hematologist-Oncologist, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine;Cleveland Clinic

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Al termine della loro vita (in media circa 120 die), i GR sono rimossi dal circolo. L'emolisi determina una prematura distruzione e pertanto una riduzione della vita media dei GR (< 120 die). L'anemia si verifica quando la produzione midollare non riesce più a compensare la ridotta sopravvivenza dei GR; tale condizione viene definita anemia emolitica. Se il midollo è in grado di compensare, si parla di anemia emolitica compensata.

Eziologia

L'emolisi può derivare da

Difetti estrinsechi ai GR

La maggior parte dei difetti estrinseci è acquisita; i GR sono normali e le cellule trasfuse così come quelle autologhe vengono distrutte. Difetti estrinseci ai GR comprendono l'iperattività del sistema reticoloendoteliale (ipersplenismo, Ipersplenismo), alterazioni immunologiche (p.es., anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica isoimmune), danno meccanico (anemia emolitica da trauma) e talune infezioni. Gli agenti infettivi possono provocare anemia emolitica attraverso un'azione diretta delle tossine (p.es., di Clostridium perfringens, streptococchi α- o β-emolitici, meningococchi) oppure per invasione e distruzione dei GR da parte del microrganismo (p.es., Plasmodium sp, Bartonella sp).

Anomalie intrinseche dei GR

Difetti intrinseci dei GR che possono provocare emolisi coinvolgono uno o più componenti o funzioni del GR: la membrana, il metabolismo cellulare e l'Hb. Comprendono difetti sia genetici che acquisiti della membrana cellulare (p.es., sferocitosi), difetti del metabolismo del GR (p.es., deficit di G6PD) ed emoglobinopatie (p.es., drepanocitosi, talassemia). Alterazioni quantitative e funzionali di talune proteine di membrana del GR (α- e β-spectrina, proteina 4.1, F-actina, anchirina) causano anemia emolitica.

Anemie emolitiche

Meccanismo

Difetto o Agente

Difetti estrinseci al GR

Iperattività reticoloendoteliale

Ipersplenismo

Alterazioni immunologiche

Anemie emolitiche autoimmuni:

  • Ac freddi

  • Emoglobinuria parossistica a frigore

  • Ac caldi

Microrganismi infettivi

Babesia sp

Bartonella bacilliformis

Plasmodium falciparum

P. malariae

P. vivax

Produzione di tossine da parte di microrganismi infettivi

Clostridium perfringens

Streptococchi α- e β-emolitici

Meningococchi

Trauma meccanico

Emoglobinuria da marcia

Trauma scheletrico

Porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica

Valvulopatie cardiache

Tossine

Composti con potenziale ossidante (p.es., dapsone, fenazopiridina)

Rame (morbo di Wilson)

Piombo

Veleno di insetti

Veleno di serpente

Anomalie intrinseche dei GR

Anomalie congenite della membrana dei GR

Ellissocitosi ereditaria

Sferocitosi ereditaria

Difetti acquisiti della membrana eritrocitaria

Ipofosfatemia

Emoglobinuria parossistica notturna

Stomatocitosi

Difetti del metabolismo dei GR

Difetti della via di Embden-Meyerhof (p.es., deficit di piruvato chinasi)

Difetti dello shunt dell'esoso monofosfato (p.es., deficit di G6PD)

Difetti della sintesi dell'Hb

Malattia da Hb C

Malattia da Hb S-C

Malattia da Hb E

Drepanocitosi o anemia falciforme

Talassemie

Fisiopatologia

L'emolisi può essere acuta, cronica o episodica. L'emolisi cronica può essere complicata da crisi aplastiche (eritropoiesi inefficace transitoria), solitamente causata da un'infezione, spesso da parvovirus. L'emolisi può essere extravascolare e/o intravascolare.

Vita del GR

I GR invecchiati perdono la membrana e vengono allontanati dal circolo ad opera delle cellule fagocitiche di milza, fegato, midollo osseo e del sistema reticoloendoteliale. L'Hb è catabolizzata in queste cellule essenzialmente dal sistema dell'eme ossigenasi. Il ferro viene conservato e riutilizzato, e l'eme è degradata a bilirubina, che viene coniugata nel fegato a bilirubina glucuronata ed escreta nella bile.

Emolisi extravascolare

La patologia emolitica è in maggioranza extravascolare e si verifica quando i GR danneggiati o anomali vengono allontanati dal circolo da parte delle cellule di milza, fegato e midollo osseo, analogamente alla modalità con cui vengono eliminati i GR senescenti. La milza in genere contribuisce all'emolisi distruggendo i GR lievemente anomali e le cellule rivestite da Ac caldi. Una milza aumentata di volume può sequestrare anche GR normali. I GR gravemente danneggiati o quelli rivestiti da Ac freddi o da frazioni del complemento (C3) vengono distrutti in circolo e nel fegato, che (per il suo notevole flusso ematico) è molto efficiente nel rimuovere le cellule danneggiate.

Emolisi intravascolare

L'emolisi intravascolare è una causa considerevole di distruzione prematura dei GR e solitamente si verifica quando la membrana cellulare è stata gravemente danneggiata da meccanismi diversi, quali fenomeni autoimmuni, traumi diretti (p.es., emoglobinuria da marcia), stress da attrito (p.es., valvole cardiache difettose) e tossine (p.es., tossine di clostridi, morso di serpenti velenosi).

L'emolisi intravascolare si manifesta con emoglobinemia quando la quantità di Hb rilasciata nel plasma supera la capacità di legare l'Hb della proteina di legame plasmatica aptoglobina, una globulina normalmente presente nel plasma alla concentrazione di circa 100 mg/dL (1,0 g/L). In presenza di emoglobinemia, i dimeri di Hb liberi vengono filtrati nelle urine e riassorbiti dalle cellule dei tubuli renali; ne risulta emoglobinuria quando viene superata la capacità di riassorbimento. Il ferro viene incluso nell'emosiderina all'interno delle cellule tubulari; parte del ferro viene assimilata e riutilizzata e parte raggiunge le urine con le cellule tubulari decidue.

Conseguenze dell'emolisi

Quando la conversione dell'Hb in bilirubina supera la capacità del fegato di coniugare e secernere la bilirubina, si verificano iperbilirubinemia non coniugata (indiretta) e ittero ( Panoramica sulla funzione biliare). Il catabolismo della bilirubina determina aumento della stercobilina nelle feci e dell'urobilinogeno nelle urine, e talvolta colelitiasi.

Il midollo osseo risponde al depauperamento di eritrociti accelerandone la produzione e il rilascio, con conseguente reticolocitosi.

Sintomatologia

Le manifestazioni sistemiche sono simili a quelle di altre anemie e comprendono pallore, stanchezza, vertigini e possibile ipotensione. Una crisi emolitica (emolisi acuta grave) è rara; può essere accompagnata da brividi, febbre, dolore alla regione lombare e all'addome, prostrazione e shock. L'emolisi grave può causare ittero e splenomegalia. L'emoglobinuria causa colorazione rossa o bruno-rossastra delle urine.

Diagnosi

  • Striscio periferico, conta dei reticolociti, bilirubina sierica, LDH e ALT

  • Talvolta valutazione dell'emosiderina urinaria e dell'aptoglobina sierica

  • Raramente, valutazione della sopravvivenza dei GR con marker radioattivo

L'emolisi va sospettata in pazienti con anemia e reticolocitosi, in particolare se si associano splenomegalia o un'altra possibile causa di anemia emolitica. Se si sospetta emolisi, va valutato lo striscio di sangue periferico insieme a bilirubina sierica, LDH e ALT. Se tali esami non sono risolutivi, occorre valutare l'emosiderina urinaria e l'aptoglobina sierica.

Il riscontro di anomalie della morfologia dei GR sono raramente diagnostiche ma sono spesso indicative della presenza e delle cause di emolisi (vedi Variazioni morfologiche dei GR nelle anemie emolitiche). Altri reperti caratteristici comprendono l'aumento dei livelli sierici di LDH e della bilirubina indiretta con valori normali di ALT e dalla presenza di urobilinogeno urinario. Frammenti di GR (schistociti) nello striscio periferico e diminuzione dei livelli sierici di aptoglobina sono indici di emolisi intravascolare; è però da tener presente che i livelli di aptoglobina possono diminuire in presenza di danno epatocellulare e aumentare a causa di infiammazioni sistemiche. Emolisi intravascolare è suggerita anche dalla valutazione dell'emosiderina urinaria. La presenza di Hb nelle urine, come anche l'ematuria e la mioglobinuria, produce una reazione positiva alla benzidina al test del dipstick urinario; può essere differenziata dall'ematuria per l'assenza di GR all'esame microscopico delle urine. L'Hb libera può rendere il plasma rosso scuro, il che è spesso evidente nel sangue centrifugato; la mioglobina non produce questo effetto.

Sebbene l'emolisi venga abitualmente riconosciuta attraverso queste semplici indagini, decisiva per la diagnosi è la dimostrazione della diminuzione del tempo di sopravvivenza dei GR, effettuata preferibilmente con un tracciante radioattivo, come il radiocromo (51Cr). La sopravvivenza dei GR misurata attraverso questo radiotracciante può diagnosticare l'emolisi e identificare anche le sedi di sequestro tramite la valutazione della superficie corporea. Questo procedimento è comunque raramente necessario.

Una volta accertata la presenza di emolisi, va ricercata la patologia sottostante. Un approccio per restringere la diagnosi differenziale delle anemie emolitiche è quello di

  • Considerare i fattori di rischio (p.es., posizione geografica, genetica e presenza o meno di patologie di base)

  • Esaminare il paziente per splenomegalia

  • Eseguire test dell'antiglobulina diretto (test di Coombs) e striscio periferico

La maggior parte delle anemie emolitiche causa alterazioni in uno di questi parametri, indirizzando così verso ulteriori indagini di laboratorio.

Altri test di laboratorio che possono aiutare a distinguere le cause di emolisi sono:

  • Elettroforesi quantitativa dell'Hb

  • Enzimi eritrocitari

  • Citometria a flusso

  • Agglutinine a freddo

  • Fragilità osmotica

Test delle antiglobuline diretto (di Coombs).

Il test diretto dell'antiglobulina (Coombs) viene utilizzato per determinare se sulla membrana dei GR sono presenti Ac (IgG) agglutinanti i GR o complemento (C3). I GR del paziente vengono incubati con Ac rivolti contro IgG e C3 umani. Se IgG o C3 sono legati alla membrana dei GR, si verifica agglutinazione, risultato positivo. Un risultato positivo indica la presenza di auto-Ac contro i GR se il paziente non ha ricevuto una trasfusione negli ultimi 3 mesi, altrimenti allo-Ac verso i GR trasfusi (di solito identificabili nelle reazioni emolitiche acute o ritardate), o Ac farmaco-dipendenti o farmaco-indotti contro i GR.

Test delle antiglobuline indiretto (di Coombs).

Il test indiretto dell'antiglobulina (Coombs) viene utilizzato per determinare la presenza nel siero del paziente di Ac IgG contro i GR. Il siero del paziente viene incubato con GR reagenti; quindi si aggiunge siero di Coombs (contenente anti-IgG umani, cioè, Ac contro IgG umane). Se si verifica agglutinazione, è dimostrata la presenza di Ac IgG (auto-Ac o allo-Ac) contro i GR. Questo test è usato anche per determinare la specificità di un allo-Ac.

Sebbene alcuni test possano aiutare a differenziare l'emolisi intravascolare da quella extravascolare, tale distinzione risulta a volte difficile. Nel processo di aumentata distruzione dei GR, sono spesso coinvolte entrambe le tipologie di emolisi, sia pur in diverso grado.

Variazioni morfologiche dei GR nelle anemie emolitiche

Morfologia dei GR

Cause

Sferociti

Trasfusioni di sangue

Anemia emolitica da Ac caldi

Sferocitosi ereditaria

Schistociti

Microangiopatia

Protesi intravascolari

Cellule a bersaglio

Emoglobinopatie (drepanocitosi, malattia da Hb C, talassemie)

Disfunzione epatica

Cellule falciformi

Drepanocitosi

Cellule agglutinate

Malattia da agglutinine fredde

Corpi di Heinz o degmaciti (bite cells)

Deficit di G6PD

Stress ossidativo

Hb instabile

Eritroblasti nucleati e basofilia

Talassemia major

Acantociti

Anemia acantocitica

Trattamento

Il trattamento dipende dallo specifico meccanismo emolitico.

In caso di emoglobinuria ed emosiderinuria può rendersi necessaria la terapia marziale. I corticosteroidi sono utili nel trattamento iniziale dell'emolisi autoimmune da Ac caldi. La terapia trasfusionale a lungo termine può causare un eccessivo accumulo di ferro, e richiedere una terapia chelante. La splenectomia è utile in alcune situazioni, in particolare quando il sequestro splenico è la causa principale della distruzione dei GR. Quando possibile, la splenectomia viene rinviata a 2 settimane dopo la vaccinazione contro i pneumococchi, Haemophilus influenzae e i meningococchi. Nella malattia da agglutinine fredde, il paziente va tenuto al caldo. Pazienti che presentano emolisi da lungo tempo richiedono terapia sostitutiva di folati.

Risorse