L'emoglobinuria parossistica notturna è una patologia acquisita rara caratterizzata da episodi di emolisi intravascolare ed emoglobinuria. Sono frequenti leucopenia, trombocitopenia, trombosi arteriosa e venosa e crisi emolitiche episodiche. La diagnosi è effettuata con la citometria a flusso. Il trattamento consiste in un inibitore del complemento terminale come l'eculizumab.
(Vedi anche Panoramica sulle anemie emolitiche.)
L'emoglobinuria parossistica notturna è più frequente nei maschi dai 20 ai 30 anni, ma può manifestarsi in entrambi i sessi e a ogni età. L'emolisi si verifica durante il giorno, non solo di notte.
Eziologia dell'emoglobinuria parossistica notturna
L'emoglobinuria parossistica notturna è una malattia clonale causata da una mutazione acquisita nel gene PIGA delle cellule staminali ematopoietiche. PIGA, situato sul cromosoma X, codifica una proteina che è integrale per la formazione dell'ancora glicosilfosfatidilinositolo per le proteine di membrana. Mutazioni del gene PIGA comportano la perdita di tutte le proteine ancorate al glicosilfosfatidilinositolo, inclusa la CD59, un'importante proteina di regolazione del complemento, sulla superficie delle cellule del sangue. Di conseguenza, le cellule sono suscettibili all'attivazione del complemento, portando ad emolisi intravascolare dei globuli rossi.
Fisiopatologia dell'emoglobinuria parossistica notturna
Possono verificarsi trombosi sia arteriose che venose nelle estremità e nei siti meno comuni come vena porta e seni venosi cerebrali. La trombosi è il risultato dell'aumentata attivazione del complemento e dell'emolisi.
Una perdita urinaria protratta di emoglobina può determinare carenza di ferro.
L'emoglobinuria parossistica notturna è associata alla disfunzione del midollo osseo, probabilmente a causa di un attacco immunologico sulle cellule staminali ematopoietiche, che spesso porta a leucopenia e trombocitopenia. Circa il 20% dei pazienti con grave aplasia midollare, un altro disturbo ematopoietico clonale, ha un clone di emolisi parossistica notturna rilevabile.
Sintomi dell'emoglobinuria parossistica notturna
Le crisi possono essere scatenate da un "trigger", come infezioni, trasfusioni, vaccinazioni o dalle mestruazioni. Possono essere presenti dolore addominale, toracico e lombare e sintomi di anemia grave; sono frequenti emoglobinuria macroscopica e splenomegalia. Le manifestazioni della trombosi vascolare dipendono dal vaso interessato e possono causare sintomi come dolore addominale o mal di testa, oltre al gonfiore delle gambe o delle braccia.
Diagnosi dell'emoglobinuria parossistica notturna
Citometria a flusso
L'emoglobinuria parossistica notturna va sospettata in pazienti che presentano sintomi tipici dell'anemia (p. es., pallore, affaticamento, vertigini, possibile ipotensione) o un'anemia normocitica inspiegabile con emolisi intravascolare, in particolare se sono presenti leucopenia o trombocitopenia e/o eventi trombotici.
Storicamente, se si sospettava la presenza di emolisi parossistica notturna, il test di emolisi acida (test di Ham) o il test al saccarosio era di solito il primo test eseguito. Questi test si basavano sull'attivazione del complemento tramite l'acidificazione del siero o soluzioni ad alta concentrazione di saccarosio.
Attualmente, la diagnosi di emoglobinuria parossistica notturna viene fatta con la citometria a flusso, che viene utilizzata per determinare l'assenza di specifiche proteine di superficie cellulare dei globuli rossi o dei globuli bianchi (CD59 e CD55). Questo test è altamente sensibile e specifico.
L'esame del midollo osseo non è necessario ma, se effettuato per escludere altre patologie, mostra solitamente iperplasia eritroide.
Durante le crisi è frequente un'emoglobinuria macroscopica, e nelle urine sarà presente costantemente emosiderina.
Trattamento dell'emoglobinuria parossistica notturna
Inibitori del complemento (p. es., l'eculizumab)
Misure di supporto
I pazienti con piccoli cloni (ossia, < 10% rilevati mediante citometria a flusso) che sono in gran parte asintomatici generalmente non hanno bisogno di trattamento. Le indicazioni per il trattamento comprendono
Emolisi sintomatica che richiede trasfusioni
Trombosi
Altre citopenie
Gli anticorpi monoclonali che si legano a C5 e agiscono come inibitori del complemento terminale (p. es., l'eculizumab) hanno cambiato il decorso della malattia. Vengono somministrati a tutti i pazienti che necessitano di trattamento. L'inibizione del complemento riduce la necessità di trasfusioni, il rischio di tromboembolismo e i sintomi e migliora la qualità della vita. Tuttavia, questa terapia aumenta anche il rischio di infezione da Neisseria meningitidis, così i pazienti devono ricevere il vaccino meningococcico o iniziare il trattamento antibiotico profilattico almeno 14 giorni prima di iniziare la terapia.
Misure di supporto comprendono supplementazione orale di ferro e folati e talvolta trasfusioni. I corticosteroidi (p. es., prednisone 20-40 mg per via orale 1 volta/die) possono controllare i sintomi e stabilizzare i valori dei globuli rossi in > 50% dei pazienti e possono essere utilizzati quando l'inibizione del complemento non è disponibile. Tuttavia, a causa degli effetti avversi dell'uso a lungo termine, i corticosteroidi devono essere evitati per il trattamento a lungo termine.
Generalmente, le trasfusioni sono riservate alle crisi emolitiche. Il lavaggio dei globuli rossi con soluzione fisiologica prima della trasfusione non è più necessario. L'eparina seguita da warfarin o da altri anticoagulanti viene somministrata per le trombosi acute ma generalmente non è necessaria per un lungo periodo una volta che la terapia con gli inibitori del complemento è iniziata.
Punti chiave
L'emoglobinuria parossistica notturna può causare emolisi in qualsiasi momento della giornata, e non solo di notte.
Le caratteristiche cliniche frequenti comprendono emoglobinuria, pancitopenia e trombosi arteriosa e venosa.
Le trombosi venose si verificano in sedi insolite (p. es., nelle vene epatiche).
Trattare i pazienti sintomatici con inibitori del complemento.
