La drepanocitosi (un'emoglobinopatia) provoca un'anemia emolitica cronica che si verifica quasi esclusivamente nelle persone di origine africana. È causata dall'eredità omozigote dei geni per l'emoglobina S. I globuli rossi a forma di falce causano vaso-occlusione e sono soggetti a emolisi, con conseguenti gravi crisi dolorose, ischemia d'organo e altre complicanze sistemiche. Esacerbazioni acute (crisi emolitiche) possono presentarsi con frequenza. Infezioni, aplasia midollare o interessamento polmonare (sindrome toracica acuta) possono svilupparsi quali complicanze acute ed essere fatali. L'anemia è presente e le cellule falciformi sono generalmente evidenti sullo striscio periferico. La diagnosi si basa sull'elettroforesi dell'emoglobina. Le crisi dolorose sono trattate con analgesici e altre terapie sintomatiche. Occasionalmente sono necessarie trasfusioni. Vaccini contro infezioni batteriche, profilassi antibiotica e trattamento aggressivo delle infezioni prolungano la sopravvivenza. L'idrossiurea può ridurre la frequenza delle crisi e la sindrome toracica acuta.
Le emoglobinopatie sono malattie genetiche che colpiscono la molecola dell'emoglobina. L'emoglobina S è stata la prima emoglobina anomala a essere identificata. Gli omozigoti (circa lo 0,3% delle persone di origine africana negli Stati Uniti) hanno l'anemia falciforme; gli eterozigoti (dall'8 al 13% delle persone di origine africana negli Stati Uniti) non sono tipicamente anemici ma hanno il rischio di altre complicanze.
Fisiopatologia della drepanocitosi
Le molecole di emoglobina (Hb) sono costituite da catene polipeptidiche la cui struttura chimica è controllata geneticamente. La molecola di emoglobina normale dell'adulto (Hb A) è formata da 2 coppie di catene chiamate alfa e beta. Il normale sangue adulto contiene anche ≤ 2,5% emoglobina A2 (composta da catene alfa e delta) e < 1,4% di emoglobina F (emoglobina fetale), che ha catene gamma al posto delle catene beta (vedi anche Emoglobinopatie in gravidanza). L'emoglobina F predomina durante la vita fetale e diminuisce gradualmente, in particolare nei primi mesi di vita; la sua concentrazione aumenta in alcuni disturbi della sintesi dell'emoglobina, in alcuni disturbi da insufficienza del midollo osseo e nelle neoplasie mieloproliferative.
Alcune emoglobinopatie causano anemie che sono gravi nei pazienti omozigoti ma lievi negli eterozigoti. Alcuni pazienti sono eterozigoti per 2 diverse emoglobinopatie e hanno un'anemia di gravità variabile.
Le diverse emoglobine, che si differenziano in base alla mobilità elettroforetica, sono contrassegnate con lettere dell'alfabeto secondo l'ordine di scoperta (p. es., A, B, C), però la prima emoglobina patologica ovvero l'anemia falciforme è stata denominata emoglobina S. Emoglobine strutturalmente diverse ma con la stessa mobilità elettroforetica vengono chiamate con i nomi delle città o località in cui furono scoperte (p. es., emoglobina S Memphis, emoglobina C Harlem). La descrizione standard della composizione emoglobinica di un paziente colloca per prima l'emoglobina a maggiore concentrazione (p. es., AS nel tratto falcemico).
Negli Stati Uniti, le anemie comuni comprendono quelle causate da mutazioni genetiche con conseguente malattia da emoglobina S o malattia da emoglobina C, e le talassemie. L'immigrazione negli Stati Uniti da parte di persone con origine del Sud-Est asiatico ha reso la malattia da emoglobina E comune.
Nell'emoglobina S, il 6o aminoacido della catena beta è acido glutammico, invece che valina. L'emoglobina S ossigenata è molto meno solubile dell'emoglobina A ossigenata; essa forma un gel semisolido che fa prendere ai globuli rossi una forma a falce nei distretti a bassa PO2. I globuli rossi così deformati, e non flessibili, aderiscono all'endotelio vascolare e ostruiscono le piccole arteriole e i capillari, provocando l'infarto. La vaso-occlusione causa anche una lesione endoteliale, che provoca infiammazione e può portare a trombosi. Poiché i globuli rossi a falce sono fragili, il trauma meccanico della circolazione causa emolisi (vedi Panoramica sulle anemie emolitiche). L'iperattività compensatoria cronica del midollo deforma le ossa.
Riacutizzazioni
Riacutizzazioni (crisi) si verificano di quando in quando, spesso per ragioni sconosciute. In alcuni casi, la crisi sembra essere innescata da
Febbre
Infezione virale
Traumi locali
La crisi vaso-occlusiva (crisi di dolore) è il tipo più comune; è causata da ipossia tissutale e porta a ischemia e infarto, in genere nelle ossa, ma anche nella milza, nei polmoni o nei reni.
Si ha una crisi aplastica quando l'eritropoiesi midollare rallenta nelle infezioni acute causate da parvovirus umano, durante le quali può svilupparsi un'eritroblastopenia acuta.
Una sindrome toracica acuta deriva da ostruzione del microcircolo polmonare ed è una delle maggiori cause di decesso, con tassi di mortalità fino al 10%. Si manifesta a qualsiasi età, ma è più frequente nell'infanzia. Episodi ripetuti predispongono all'ipertensione polmonare cronica.
La crisi da sequestro in genere si verifica nei bambini, la cui milza non è ancora diventata fibrotica a causa di ripetuti infarti splenici. Il sequestro acuto delle cellule falciformi nella milza aggrava l'anemia.
Il sequestro epatico può verificarsi in bambini o adulti, causando dolore al quadrante superiore destro. Può verificarsi un rapido ingrandimento del fegato, che può essere accompagnato da colestasi intraepatica e insufficienza renale.
Il priapismo, seria complicanza che può causare disfunzione erettile, è molto frequente nei maschi giovani.
Complicanze
Il danno cronico alla milza può portare ad autoinfarto e aumenta la predisposizione alle infezioni, soprattutto da pneumococco e da Salmonella (incluse osteomieliti da Salmonella). Queste infezioni sono particolarmente frequenti nella prima infanzia e possono essere fatali.
L'ischemia ricorrente e l'infarto possono causare disfunzione cronica di più sistemi di organi differenti. Le complicanze comprendono ictus ischemico, convulsioni, necrosi avascolare delle anche, difetti di concentrazione renale, necrosi papillare renale, malattia renale cronica, insufficienza cardiaca, ipertensione polmonare, fibrosi polmonare e retinopatia.
Eterozigoti
I pazienti che sono eterozigoti (Hb AS) non soffrono di emolisi o crisi dolorose. Tuttavia, hanno un aumentato rischio di malattia renale cronica ed embolia polmonare. Inoltre, possono verificarsi rabdomiolisi e morte improvvisa durante un esercizio fisico prolungato, estenuante. Frequente è la ridotta capacità di concentrazione delle urine (ipostenuria). A volte si ha un'ematuria monolaterale autolimitante (mediante un meccanismo sconosciuto e di solito coinvolge il rene sinistro). Può verificarsi una tipica necrosi papillare renale, anche se meno frequente rispetto ai pazienti omozigoti, e c'è un'associazione con l'estremamente raro carcinoma midollare del rene.
Sintomatologia della drepanocitosi
La maggior parte dei sintomi si verifica soltanto nei pazienti omozigoti e dipende da
Anemia
Eventi vaso-occlusivi che causano ischemia tissutale e infarto
L'anemia di solito è grave, sebbene di grado variabile tra i pazienti, e in genere è compensata; un lieve ittero e pallore sono frequenti.
Nel bambino è frequente un'epatosplenomegalia, mentre nell'adulto, a causa di ripetuti infarti che si risolvono in fibrosi (autosplenectomia), la milza è solitamente atrofizzata. Sono frequenti cardiomegalia e soffi sistolici di eiezione. Non sono rare la colelitiasi e le ulcere croniche della regione perimalleolare.
Le crisi dolorose vaso-occlusive provocano forti dolori alle ossa lunghe, alle mani e ai piedi, alla schiena e alle articolazioni. Il dolore all'anca può derivare da necrosi avascolare della testa del femore. Un grave dolore addominale, che può essere dovuto a trombosi venosa epatica, può svilupparsi con o senza vomito ed è solitamente accompagnato da dolore alla schiena e alle articolazioni.
La sindrome toracica acuta è caratterizzata da comparsa improvvisa di febbre, dolore toracico e infiltrati polmonari. Può svilupparsi polmonite batterica. Un'ipossiemia può svilupparsi rapidamente, causando dispnea.
Diagnosi dell'anemia falciforme (drepanocitosi)
Analisi del DNA (diagnosi prenatale)
Striscio periferico
Test di solubilità
Elettroforesi dell'emoglobina (o focalizzazione isoelettrica su strato sottile)
Il tipo di test da effettuare dipende dall'età del paziente. L'analisi del DNA può essere utilizzata per la diagnosi prenatale o per confermare una diagnosi di genotipo falciforme. Lo screening neonatale è disponibile nella maggior parte degli Stati Uniti e richiede l'elettroforesi dell'emoglobina. Lo screening e la diagnosi nei bambini e negli adulti comportano l'esame dello striscio periferico, test di solubilità ed elettroforesi dell'emoglobina.
Screening prenatale
La sensibilità della diagnosi prenatale è stata molto aumentata grazie alla disponibilità della tecnologia PCR (Polymerase Chain Reaction). Si consiglia alle famiglie a rischio di anemia falciforme (p. es., coppie con anamnesi personale o familiare di anemia o appartenenti ad etnie a rischio). I campioni di DNA possono essere ottenuti mediante prelievo di villi coriali tra la 10-12a settimana di gestazione. Il liquido amniotico può essere testato a 14-16 settimane. La diagnosi è fondamentale per la consulenza genetica.
Screening neonatale
Un test generale è attualmente raccomandato ed è spesso parte di una batteria di test di screening neonatali. Per distinguere tra emoglobina F, S, A e C, i test raccomandati sono l'elettroforesi dell'emoglobina su acetato di cellulosa o agar citrato, focalizzazione isoelettrica su strato sottile o frazionamento dell'emoglobina mediante cromatografia liquida ad alta prestazione. Può essere necessario un test di conferma a 3-6 mesi di età. Il test di solubilità per l'emoglobina S è inattendibile nei primi mesi di vita.
Screening e diagnosi in bambini e adulti
I pazienti con un'anamnesi familiare positiva per anemia o drepanocitosi devono essere sottoposti a screening mediante striscio periferico, test di solubilità ed elettroforesi dell'emoglobina.
I pazienti con una sintomatologia che suggerisce la malattia o le sue complicanze (p. es., scarso accrescimento, dolore osseo acuto e inspiegabile, in particolare nelle dita, necrosi asettica della testa del femore, ematuria inspiegabile), e pazienti di origine africana con anemia normocitica (in particolare se è presente emolisi) richiedono test di laboratorio per l'anemia emolitica, elettroforesi dell'emoglobina ed esame dei globuli rossi per falcizzazione. Se è presente drepanocitosi, la conta dei globuli rossi è abitualmente compresa tra 2 e 3 milioni/mcL (2 e 3 x 1012/L) con una riduzione proporzionale dell'emoglobina; le cellule sono normocitiche (una microcitosi suggerisce una concomitante beta-talassemia). Nel sangue periferico appaiono spesso globuli rossi nucleati ed è frequente una reticolocitosi ≥ 10%. Strisci colorati a secco possono mostrare globuli rossi falciformi (a forma di mezzaluna, spesso con estremità allungate o appuntite).
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
La condizione di omozigosi viene differenziata dalle altre emoglobinopatie attraverso l'elettroforesi che evidenzia soltanto la presenza di emoglobina S con una quantità variabile di emoglobina F. L'eterozigosi è caratterizzata dalla presenza di una maggiore quantità di emoglobina A che di emoglobina S all'elettroforesi. L'Hb S deve essere distinta da altri tipi di emoglobina con un quadro elettroforetico simile, dimostrando la morfologia patognomonica dei globuli rossi.
L'esame del midollo osseo non è diagnostico. Se eseguito per escludere altre forme di anemia, mostra un'iperplasia, con predominanza di normoblasti; il midollo può diventare aplastico durante falcizzazione o infezioni gravi. La VES, se fatta per escludere altre patologie (p. es., artrite reumatoide giovanile che causi dolori a mani e piedi), è bassa.
Reperti occasionali in RX scheletriche possono comprendere l'ampliamento degli spazi diploici del cranio e un aspetto a raggiera delle trabecole diploiche. Le ossa lunghe mostrano frequentemente assottigliamento della corticale, densità disomogenea e neoformazioni ossee all'interno del canale midollare.
Un'ematuria inspiegata, anche in pazienti non sospetti per drepanocitosi, deve spingere a prendere in considerazione il profilo falcemico.
Valutazione delle riacutizzazioni
Nei pazienti con drepanocitosi nota che vanno incontro a riacutizzazioni, che comprendono dolore, febbre o altri sintomi d'infezione, va considerata la possibilità di una crisi aplastica e vanno eseguiti l'emocromo con formula e la conta dei reticolociti. Una conta dei reticolociti < 1% suggerisce una crisi aplastica, particolarmente quando l'emoglobina scende sotto il normale livello del paziente. In una crisi dolorosa senza aplasia, la conta leucocitaria si innalza, spesso con uno spostamento a sinistra, in particolare durante le infezioni batteriche. La conta piastrinica è di solito aumentata, ma può diminuire con la sindrome toracica acuta. Se si valuta la bilirubina sierica, questa è solitamente elevata (p. es., da 2 a 4 mg/dL [da 34 a 68 micromol/L]), e l'urina può contenere urobilinogeno.
In pazienti con dolore toracico o difficoltà respiratorie, vanno prese in considerazione una sindrome toracica acuta e un'embolia polmonare; RX torace e pulsossimetria sono necessarie. Poiché la sindrome toracica acuta è la principale causa di morte nella anemia falciforme, la diagnosi precoce e il trattamento sono fondamentali. Ipossiemia o infiltrati parenchimali polmonari alla RX torace suggeriscono una sindrome toracica acuta o una polmonite. L'ipossiemia senza infiltrati polmonari suggerisce un'embolia polmonare.
Nei pazienti con febbre va considerata l'ipotesi di un'infezione e della sindrome toracica acuta; vanno eseguiti esami colturali, RX torace ed altri test diagnostici specifici.
Prognosi della drepanocitosi
La durata di vita dei pazienti omozigoti è costantemente aumentata fino a > 50 anni di età. Cause frequenti di morte sono sindrome toracica acuta, infezioni intercorrenti, embolia polmonare, infarto di organi vitali, ipertensione polmonare e malattia renale cronica.
Trattamento dell'anemia falciforme
Antibiotici ad ampio spettro (per le infezioni)
Analgesici e idratazione EV (per le crisi dolorose vaso-occlusive)
Ossigeno (per l'ipossia)
Talvolta trasfusioni
Vaccinazioni, supplementazione con acido folico e idrossiurea (per il mantenimento dello stato di salute)
Trapianto di cellule staminali (per le complicanze avanzate)
Il trattamento comprende regolari misure di mantenimento dello stato di salute, nonché il trattamento specifico delle complicanze quando queste si presentano. Le complicanze vengono gestite con terapia di supporto. Non esiste un farmaco anti-falcizzazione efficace in vivo. La splenectomia non è efficace.
Il sospetto di infezioni gravi (incluse quelle sistemiche), le crisi aplastiche, la sindrome toracica acuta, il frequente dolore intrattabile o la necessità di trasfusioni rappresentano delle indicazioni all'ospedalizzazione. La febbre da sola non può essere un motivo di ricovero. Tuttavia, i pazienti che presentano acuzie, con una temperatura > 38° C, devono essere ricoverati in modo da poter essere sottoposti a esami colturali e ricevere terapia antibiotica EV.
Antibiotici
Pazienti con sospetta infezione batterica grave o sindrome toracica acuta richiedono subito terapia antibiotica ad ampio spettro.
Analgesici
Le crisi dolorose sono trattate con abbondante somministrazione di analgesici, di solito oppiacei. La morfina EV (continua o in bolo) è efficace e sicura; la meperidina va evitata. Durante le crisi, dolore e febbre possono persistere fino a 5 giorni. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono spesso utili nel ridurre i fabbisogni di oppioidi; tuttavia, devono essere usati con cautela nei pazienti con malattia renale.
Idratazione endovenosa
Sebbene la disidratazione contribuisca alla falcizzazione e possa scatenare le crisi, non è chiaro se un'abbondante idratazione sia di aiuto durante le crisi. Nondimeno, il mantenimento del normale volume intravascolare è un punto fondamentale della terapia.
Ossigeno
L'ossigeno viene somministrato se necessario per trattare l'ipossia.
Trasfusione
La trasfusione viene somministrata in molte situazioni in cui non ne è stata dimostrata l'efficacia. Tuttavia, la terapia trasfusionale cronica è indicata per la prevenzione di trombosi cerebrali recidivanti, specialmente nei bambini, in un tentativo di mantenere la percentuale di emoglobina S inferiore al 30%.
Nello scenario acuto, le indicazioni specifiche per la trasfusione comprendono
Sequestro splenico acuto
Crisi aplastiche
Sintomi o segni cardiopolmonari (p. es., insufficienza cardiaca a elevata gittata, ipossiemia con PO2 < 65 mmHg)
Uso preoperatorio
Priapismo
Eventi potenzialmente fatali che trarrebbero beneficio da un migliore apporto di ossigeno (p. es., sepsi, infezioni gravi, sindrome toracica acuta, ictus, ischemia d'organo acuta)
A volte gravidanza
La terapia trasfusionale non è utile nel corso di una crisi dolorosa non complicata.
Trasfusioni semplici possono essere effettuate quando l'obiettivo è correggere l'anemia, come durante crisi aplastiche o sequestro splenico o epatico. L'exsanguinotrasfusione viene effettuata durante eventi acuti gravi come la sindrome toracica acuta o l'ictus al fine di ridurre la percentuale di emoglobina S e prevenire l'ischemia. Possono essere effettuate con moderne macchine di aferesi. Se l'emoglobina di partenza è bassa (< 7 g/dL [< 70 g/L]), questa procedura non può essere iniziata se non dopo aver trasfuso globuli rossi. Le exanguinotrasfusioni parziali riducono l'accumulo di ferro e l'iperviscosità.
Trattamenti risolutivi
Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche rimane l'unico trattamento curativo per l'anemia falciforme. Considerati i rischi associati a questa terapia, generalmente è limitata ai pazienti con complicanze avanzate della malattia.
La terapia genica o le tecniche di modifica genica che riducono la quantità di emoglobina S sono attualmente in fase di sperimentazione clinica. Questo campo è in rapida evoluzione e l'uso della terapia con cellule staminali per curare l'anemia falciforme probabilmente si espanderà nel prossimo futuro.
Mantenimento dello stato di salute
Nella terapia a lungo termine, i seguenti interventi hanno ridotto la mortalità, in particolare durante l'infanzia:
Vaccini contro pneumococco, Haemophilus influenzae, influenza (inattiva, non viva) e meningococco
Identificazione e trattamento precoce di infezioni batteriche gravi
Profilassi antibiotica, inclusa una profilassi continua con penicillina orale dall'età di 4 mesi ai 6 anni
Supplementazione con idrossiurea e folati
Di solito sono prescritti supplementi di acido folico, al dosaggio di 1 mg per via orale 1 volta/die.
L'idrossiurea, aumentando l'emoglobina F e quindi riducendo la falcizzazione, riduce le crisi dolorose (del 50%) e riduce l'insorgenza di sindrome toracica acuta così come la necessità di trasfusioni. È indicata nei pazienti con crisi ricorrenti di dolore o altre complicanze. La dose di idrossiurea è variabile ed è modulata in base a emocromo e effetti avversi. L'idrossiurea provoca neutropenia e trombocitopenia. È anche teratogena e non deve essere somministrata a donne in età fertile.
Tre ulteriori farmaci sono disponibili per il trattamento della drepanocitosi. Sia la L-glutamina che il crizanlizumab hanno come obiettivo la vaso-occlusione e si sono dimostrati in grado di ridurre le crisi dolorose in studi controllati randomizzati (1, 2). Si ritiene che la L-glutammina riduca lo stress ossidativo negli eritrociti falciformi, mentre il crizanlizumab inibisce la P-selectina, che contribuisce all'adesione degli eritrociti falciformi all'endotelio vascolare. Il voxelotor inibisce la polimerizzazione dell'emoglobina S, stabilizza l'emoglobina ossigenata, e ha dimostrato di aumentare i livelli di emoglobina in uno studio randomizzato e controllato (3). Sebbene questi farmaci siano attualmente incorporati nei regimi di trattamento per i pazienti con anemia falciforme, i dati sulla loro efficacia rimangono limitati.
Gli studi Doppler del flusso transcranico nei bambini possono aiutare a predire il rischio di ictus, e molti esperti raccomandano lo screening annuale per i bambini da 2 a 16 anni. I bambini ad alto rischio sembrano beneficiare dalle exanguinotrasfusioni profilattiche croniche per mantenere l'emoglobina S < 30% del totale dell'emoglobina; il sovraccarico di ferro è frequente e pertanto deve essere monitorato e trattato.
Per i pazienti che ricevono frequenti trasfusioni di globuli rossi, deve essere presa in considerazione la terapia chelante per prevenire o ritardare le complicanze dovute al sovraccarico di ferro.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al: Crizanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease. N Engl J Med 376(5):429–439, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1611770
2. Niihara Y, Miller ST, Kanter J, et al: A phase 3 trial of l-glutamine in sickle cell disease. N Engl J Med 379(3):226–235, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1715971
3. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, et al: A phase 3 randomized trial of voxelotor in sickle cell disease. N Engl J Med 381(6):509–519, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1903212
Punti chiave
I pazienti omozigoti per emoglobina S hanno una catena beta anormale, con conseguente fragilità, i globuli rossi relativamente poco flessibili possono creare occlusioni nei capillari causando infarti tissutali che tendono all'emolisi causando anemia.
I pazienti hanno varie esacerbazioni acute, tra cui crisi dolorosa, crisi da sequestro, crisi aplastica e sindrome toracica acuta.
Le conseguenze a lungo termine comprendono l'ipertensione polmonare, la malattia renale cronica, l'ictus, la necrosi asettica e l'aumentato rischio di infezione.
La diagnosi va eseguita avvalendosi dell'elettroforesi dell'emoglobina.
Per le crisi acute si somministrano analgesici oppiacei per il dolore, vanno inoltre valutati l'eventuale peggioramento dell'anemia (suggerito dalla presenza di crisi aplastica o da sequestro) ed i segni della sindrome toracica acuta o d'infezione, il volume intravascolare normale dovrà essere ristabilito somministrando soluzione fisiologica allo 0,9% e successivamente liquidi di mantenimento.
Si utilizzeranno le vaccinazioni e la profilassi antibiotica per prevenire le infezioni; per limitare le crisi dolorose e il rischio di complicazioni della malattia si somministrerà l'idrossiurea.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Sickle Cell Disease Association of America: provides comprehensive patient education and support, including peer mentoring, to patients with sickle cell disease
