Fisiologia perinatale

(Vedi anche Struttura e funzione epatica e Iperbilirubinemia neonatale.)

I globuli rossi vecchi o danneggiati vengono rimossi dal circolo tramite le cellule del sistema reticolo-endoteliale che trasformano l'eme in bilirubina (1 g di Hb produce 35 mg di bilirubina). Questa bilirubin si lega all'albumina e viene trasportata al fegato, dove è trasferita all'interno degli epatociti. In seguito l'enzima glucuronil-transferasi coniuga la bilirubina con l'acido uridindifosfoglicuronico, formando bilirubina diglucuronide (bilirubina coniugata) che è secreta attivamente nei dotti biliari.

La bilirubina diglucuronide arriva nel meconio nel tratto gastrointestinale ma non può essere eliminata dall'organismo, perché il feto normalmente non elimina le feci. L'enzima beta-glicuronidasi, presente nell'orletto a spazzola della mucosa dell'intestino tenue del feto, viene rilasciato nel lume intestinale, dove rimuove il legame bilirubina-glicuronide; la bilirubina libera (non coniugata) è poi riassorbita a livello intestinale e rientra nella circolazione fetale.

La bilirubina fetale viene allontanata dal circolo mediante il passaggio transplacentare nel plasma materno secondo il gradiente di concentrazione. Il fegato materno poi coniuga ed elimina la bilirubina fetale.

Dopo la nascita, la connessione con la placenta termina, e nonostante il fegato neonatale continui a captare, coniugare ed espellere la bilirubina con la bile in modo che possa essere eliminata con le feci, i neonati non hanno adeguati batteri intestinali in grado di ossidare la bilirubina a urobilinogeno nell'intestino; di conseguenza, la bilirubina, escreta come tale nelle feci, conferisce loro un caratteristico colore giallo vivo. In aggiunta, il tratto gastrointestinale neonatale (simile a quello del feto) contiene la beta-glucuronidasi, che deconiuga parte della bilirubina.

L'alimentazione provoca il riflesso gastrocolico e la bilirubina viene così eliminata con le feci prima che la maggior parte di essa venga deconiugata e riassorbita. Tuttavia in molti neonati, la bilirubina non coniugata è riassorbita e ritorna alla circolazione dal lume intestinale (circolazione enteroepatica della bilirubina), contribuendo a generare iperbilirubinemia fisiologica e ittero. L'aumento dell'ematocrito e la minore durata della vita dei globuli rossi nel neonato determinano un aumento della produzione di bilirubina e contribuiscono all'iperbilirubinemia fisiologica.

La circolazione fetale è caratterizzata da uno shunt destro-sinistro di sangue attorno ai polmoni non ventilati attraverso il dotto arterioso pervio (che connette l'arteria polmonare all'aorta) e il forame ovale (che mette in comunicazione l'atrio destro e quello sinistro). Lo shunt è favorito dalle alte resistenze arteriolari polmonari e dalla resistenza al flusso ematico relativamente bassa nel circolo sistemico (placenta inclusa). Circa il 90-95% del flusso in uscita dal cuore destro bypassa i polmoni e raggiunge direttamente la circolazione sistemica.

Il dotto arterioso fetale è mantenuto aperto dalla PaO2 sistemica fetale bassa (circa 25 mmHg) insieme alle prostaglandine prodotte localmente. Il forame ovale è mantenuto aperto dai gradienti delle pressioni atriali: nel feto la pressione atriale sinistra è relativamente bassa a causa del ridotto ritorno ematico polmonare, ma la pressione atriale destra è relativamente alta per il notevole ritorno ematico dalla placenta.

Circolazione normale in un feto

Nel feto, il sangue che entra nel lato destro del cuore è già stato ossigenato attraverso la placenta. Poiché i polmoni non sono ventilati, solo una piccola quantità di sangue deve passare attraverso l'arteria polmonare. La maggior parte del sangue dal lato destro del cuore bypassa i polmoni attraverso il Forame ovale Dotto arterioso Normalmente queste due strutture si chiudono poco dopo la nascita.

Dopo i primi atti respiratori, che determinano l'aumento del flusso ematico polmonare e la chiusura funzionale del forame ovale, si verificano profonde modificazioni a livello della circolazione sistemica. Le resistenze arteriolari polmonari cadono improvvisamente come risultato della vasodilatazione derivante dall'espansione polmonare, dall'aumentata PaO2 e dalla ridotta PaCO2. Le forze elastiche delle coste e della parete toracica diminuiscono la pressione interstiziale polmonare, determinando un ulteriore aumento del flusso ematico attraverso i capillari polmonari. L'aumentato ritorno venoso dai polmoni incrementa la pressione atriale sinistra, riducendo così la pressione differenziale tra atrio sinistro e destro; questo effetto contribuisce alla chiusura funzionale del forame ovale.

Appena il flusso polmonare si stabilizza, il ritorno venoso polmonare aumenta e la pressione atriale sinistra s'innalza. L'introduzione d'aria incrementa la PaO2, cosa che determina la costrizione delle arterie ombelicali. Il flusso ematico placentare si riduce o cessa del tutto e si riduce il ritorno ematico all'atrio destro. Così, la pressione atriale destra diminuisce mentre aumenta la pressione atriale sinistra; di conseguenza, i due componenti fetali del setto interatriale (septum primum e septum secundum) vengono accostati, arrestando il flusso attraverso il forame ovale. Nella maggior parte delle persone, i due setti alla fine si fondono e il forame ovale cessa di esistere.

Subito dopo la nascita, le resistenze sistemiche superano quelle polmonari e si ha un'inversione rispetto alla situazione fetale. Quindi la direzione del flusso ematico attraverso il dotto arterioso pervio si inverte, creando uno shunt ematico sn-dx (circolazione di transizione). Questa situazione persiste da subito dopo la nascita (quando aumenta il flusso ematico polmonare e si verifica la chiusura funzionale del forame ovale) fino a circa 24-72 h di vita, quando il dotto arterioso si comprime. Il sangue proveniente dall'aorta che entra nel dotto arterioso e nei suoi vasa vasorum ha un'alta PO2 che, insieme alle variazioni nel metabolismo delle prostaglandine, determina vasocostrizione e chiusura del dotto arterioso. Una volta che il dotto arterioso si chiude, si instaura la circolazione di tipo adulto. I 2 ventricoli ora pompano in serie e non esistono shunt rilevanti tra circolazione polmonare e sistemica.

Lo stress prenatale, lo stress postnatale e le differenze anatomiche che provocano la persistenza di un'elevata resistenza vascolare polmonare dopo la nascita possono causare un'ipertensione polmonare persistente del neonato, precedentemente nota come circolazione fetale persistente. L'ipossia e l'acidosi causano vasocostrizione delle arteriole polmonari e dilatazione del dotto arterioso, con inversione dei processi descritti precedentemente e con la realizzazione di uno shunt destro-sinistro attraverso il dotto arterioso e/o il forame ovale.

Il trattamento si propone di rimuovere le cause che causano la vasocostrizione polmonare e di trattare la patologie sottostanti.

(Vedi anche Panoramica sul sistema endocrino.)

Il feto dipende completamente dalla madre per l'apporto di glucosio per via transplacentare e non contribuisce alla produzione di glucosio. Il feto inizia a costituire una riserva epatica di glicogeno all'inizio della gestazione, raccogliendo la maggior parte delle riserve di glicogeno nel corso della seconda metà del 3o trimestre. L'accumulo neonatale di glucosio termina quando il cordone ombelicale viene reciso; contemporaneamente, i livelli circolanti di adrenalina, noradrenalina e di glucagone si innalzano, mentre quelli di insulina diminuiscono. Queste alterazioni stimolano la gluconeogenesi e la mobilizzazione delle riserve di glicogeno epatico.

Nei neonati sani nati a termine la glicemia raggiunge il nadir dai 30 ai 90 minuti dopo la nascita, dopodiché i neonati sono normalmente in grado di mantenere una normale omeostasi del glucosio. I lattanti a rischio più alto di ipoglicemia neonatale sono quelli con ridotte riserve di glicogeno (i bambini nati piccoli per l'età gestazionale e i neonati prematuri), i neonati gravemente malati con catabolismo del glucosio aumentato e i figli di madri diabetiche (secondaria alla temporanea iperinsulinemia fetale).

Nel feto, la placenta è la principale fonte dei minerali necessari per la mineralizzazione ossea mediante un trasporto attivo del calcio, del magnesio e del fosforo che sono stimolati dall'ormone paratiroideo (PTH) materno e placentare e dalla proteina correlata al paratormone (PTH-related protein, PTHrP). Nel neonato, i reni e l'intestino controllano il parto e l'escrezione di questi minerali. La produzione fetale di paratormone è soppressa da alti livelli del calcio circolanti forniti dalla placenta. Quando il cordone ombelicale viene tagliato alla nascita, l'infusione placentare del calcio si interrompe, causando una riduzione dei livelli sierici del calcio del 20-30%, e raggiunge il suo livello minimo nelle 24-48 h. Contemporaneamente, aumenta il fosforo sierico. Vi è un ritardo prima che le ghiandole paratiroidi neonatali diventino completamente responsive (ipoparatiroidismo fisiologico) e il paratormone si alzi in risposta al declino del calcio sierico. I livelli del calcio e del fosforo si stabilizzano poi ai livelli neonatali e l'omeostasi minerale scheletrica viene controllata dall'intestino e dai reni.

(Vedi anche Anemia perinatale.)

L'eritropoiesi fetale inizia nel sacco vitellino tra 2 settimane e 10 settimane di gestazione; nel fegato, che è la sede principale dell'eritropoiesi, fino a circa 18 settimane di gestazione; e nel midollo osseo a circa 18 settimane di gestazione e diventa il sito primario entro 30 settimane di gestazione. L'emopoiesi cutanea extramidollare può essere osservata nei neonati che hanno condizioni che causano anemia grave (p. es., infezione congenita, anemia emolitica) (1).

Nella vita intrauterina, la produzione di globuli rossi viene controllata esclusivamente attraverso l'eritropoietina fetale prodotta nel fegato; l'eritropoietina materna non attraversa la placenta. Le cellule fetali contengono circa il 55-90% di emoglobina fetale (emoglobina F o HbF), che ha un'alta affinità di ossigeno. In conseguenza di ciò, un elevato gradiente di concentrazione dell'ossigeno viene mantenuto attraverso la placenta, determinando un abbondante passaggio di ossigeno dalla circolazione materna a quella fetale. Questa aumentata affinità per l'ossigeno è meno utile dopo la nascita, poiché l'emoglobina fetale rilascia meno facilmente ossigeno ai tessuti, e può essere particolarmente dannosa se esiste una grave patologia polmonare o cardiaca con ipossiemia.

Il passaggio dall'emoglobina fetale a quella adulta inizia prima della nascita; al momento del parto, la sede di produzione dell'eritropoietina cambia dal fegato alle più sensibili cellule peritubulari del rene per ragioni ancora sconosciute. Il brusco aumento della PaO2 da circa 25-30 mmHg nel feto a 90-95 mmHg nel neonato subito dopo la nascita determina una caduta dei livelli sierici di eritropoietina e la produzione di globuli rossi si riduce sensibilmente nel periodo che va dalla nascita a circa 6-8 settimane, causando un'anemia fisiologica e contribuendo allo stato di anemia che si osserva nella prematurità. Questa riduzione fisiologica dei globuli rossi circolanti stimola la produzione di globuli rossi nel midollo e di solito non richiede alcun trattamento.

(Vedi anche Componenti cellulari del sistema immunitario e Componenti molecolari del sistema immunitario.)

La funzione immunitaria fetale si sviluppa durante la gestazione, e, quindi, l'immunodeficienza è più grave nei neonati pretermine nati in età gestazionale precoci. La maggior parte dei meccanismi immunitari non è completamente funzionale anche nei neonati a termine. Così, tutti i neonati e i bambini molto piccoli sono immunodeficienti rispetto agli adulti e hanno un rischio aumentato di gravi infezioni. Tale rischio è incrementato dalle malattie materne, dalla sofferenza neonatale e dai farmaci (p. es., immunosoppressori, anticonvulsivanti). La ridotta risposta immunitaria del neonato può spiegare l'assenza di febbre o segni clinici di localizzazione (p. es., meningismo) con l'infezione.

Nel feto, le cellule deputate alla fagocitosi, già presenti allo stadio di sviluppo del sacco vitellino, sono importanti per la risposta infiammatoria nei confronti di infezioni batteriche e micotiche. I granulociti possono essere identificati nel 2o mese di gestazione e i monociti possono essere identificati nel 4o mese di gestazione. La loro attività funzionale aumenta con l'aumentare dell'età gestazionale, ma è ancora bassa nel nato a termine.

Alla nascita, l'ultrastruttura dei neutrofili è normale, ma nella maggior parte dei neonati, la chemiotassi dei neutrofili e dei monociti è ridotta a causa di un'anomalia intrinseca della locomozione cellulare e dell'adesività alle superfici. Questi deficit funzionali sono più pronunciati nei neonati prematuri.

Dalla 14a settimana di gestazione circa, il timo è funzionante e i linfociti prodotti dalle cellule staminali ematopoietiche iniziano ad accumularsi nel timo per andare incontro ai processi di maturazione e sviluppo. Già a partire dalla 14a settimana, sono presenti nel fegato e nella milza fetali cellule T, il che indica che, da questa età gestazionale, negli organi linfatici periferici secondari sono presenti cellule T mature. Il timo è particolarmente attivo durante lo sviluppo fetale e nel primo periodo di vita postnatale. Esso cresce rapidamente in utero e si può facilmente evidenziare, in un neonato sano, con una RX torace, raggiunge le massime dimensioni a 10 anni di vita e regredisce poi, gradualmente, nel corso di molti anni.

Il numero di cellule T nella circolazione fetale aumenta gradualmente durante il 2o trimestre di gestazione e raggiunge valori quasi normali entro le 30-32 settimane di gestazione. Alla nascita, i neonati presentano, rispetto ai valori ematici degli adulti, una linfocitosi T relativa. Tuttavia, le cellule T neonatali non funzionano così efficacemente come le cellule T adulte. Per esempio, le cellule T neonatali possono non rispondere adeguatamente agli antigeni e possono non produrre citochine.

I linfociti B sono presenti nel midollo osseo, nel sangue, nel fegato e nella milza del feto dalla 12a settimana di gestazione. Tracce di IgM e IgG possono essere rilevate entro la 20a settimana, e tracce di IgA possono essere rilevate entro la 30a settimana. Poiché il feto normalmente si trova in un ambiente privo di antigeni, soltanto piccole quantità di immunoglobuline (specialmente IgM) sono prodotte in utero. Livelli elevati di IgM nel sangue cordonale indicano un'esposizione ad antigeni in utero, di solito dovuta a un'infezione congenita. Quasi tutte le IgG sono di derivazione materna per passaggio transplacentare. Dopo 22 settimane di gestazione, il passaggio transplacentare di IgG aumenta per raggiungere i valori materni o valori maggiori al termine della gestazione. Nei prematuri i livelli di IgG alla nascita sono ridotti in proporzione all'età gestazionale.

Il trasferimento passivo dell'immunità materna per via transplacentare di IgG e IgA secretorie e i fattori antimicrobici presenti nel latte materno (p. es., IgG, IgA secretorie, globuli bianchi, proteine del complemento, lisozima, lattoferrina) compensano l'immaturità del sistema immunitario del neonato e conferiscono immunità a molti batteri e virus. I fattori immunitari protettivi secreti nel latte materno rivestono l'apparato gastrointestinale e il tratto respiratorio superiore attraverso il tessuto linfoide associato alle mucose e diminuiscono la probabilità di invasione delle mucose da parte di agenti patogeni respiratori e intestinali.

Successivamente, l'immunità passiva comincia a venire meno, raggiungendo una fase di nadir quando il neonato ha 3-6 mesi di vita. I prematuri, in particolare, possono diventare profondamente ipogammaglobulinemici durante i primi 6 mesi di vita. Entro il 1o anno di vita, i livelli di IgG salgono fino a circa il 60% dei livelli medi dell'adulto. IgA, IgM, IgD e IgE, che non attraversano la placenta e pertanto sono individuabili solo in tracce nelle urine alla nascita, aumentano lentamente durante l'infanzia. IgG, IgM e IgA raggiungono i livelli degli adulti a partire dai 10 anni di vita.

Sebbene la risposta anticorpale alle dosi iniziali dei vaccini possa essere più bassa nei neonati prematuri piuttosto che nei neonati a termine, i neonati prematuri sono comunque in grado di produrre una risposta protettiva alla stimolazione fornita dalla maggior parte dei vaccini e devono essere vaccinati secondo lo stesso schema come i neonati a termine. Tuttavia, i neonati che pesano < 2 kg quando ricevono la prima dose di vaccino per l'epatite B devono ricevere 3 dosi aggiuntive se la prima dose viene somministrata quando hanno < 1 mese di età in quanto hanno una risposta anticorpale ridotta (1).

Lo sviluppo polmonare nel feto progredisce attraverso fasi di organogenesi e differenziazione. Intorno alla 25a settimana sono presenti alveoli abbastanza ben sviluppati e pneumociti di tipo II che producono surfattante e continuano a maturare durante la gestazione. I polmoni producono continuamente liquido, costituito in parte da trasudato dei capillari polmonari e in parte dal surfattante polmonare secreto dagli pneumociti di II tipo. Per il normale scambio di gas che si verifica al momento della nascita, il liquido polmonare alveolare e interstiziale deve essere subito rimosso. Questo processo di eliminazione avviene principalmente per assorbimento di liquido nelle cellule del polmone attraverso l'attivazione dei canali del sodio epiteliali. La compressione del torace fetale durante il parto contribuisce poco alla clearance del liquido polmonare (1). La tachipnea transitoria del neonato è probabilmente causata dal ritardo in questo processo di clearance.

Al momento del parto, quando il ritorno elastico delle coste e i forti sforzi inspiratori immettono aria all'interno dell'albero respiratorio, si formano delle interfacce aria-liquido negli alveoli. Con il primo atto respiratorio, il surfattante viene rilasciato nelle interfacce aria-liquido. Il surfattante, una miscela di fosfolipidi (fosfatidilcolina, fosfatidil glicerolo, fosfatidilinositolo), lipidi neutri e 4 proteine attive di superficie, tutto contenuto in inclusioni lamellari degli pneumociti di II tipo, riduce l'alta tensione superficiale, che altrimenti causerebbe atelettasia e aumenterebbe lo sforzo respiratorio. Il surfattante lavora più efficacemente negli alveoli piccoli che in quelli grandi, contrastando la tendenza normale dei piccoli alveoli a collassare nei grandi alveoli (per la legge di Laplace, che afferma che, in una cavità elastica, la pressione diminuisce con l'aumentare del volume).

In alcuni neonati il surfattante può non venire prodotto in quantità sufficienti a prevenire atelettasie diffuse e si sviluppa una sindrome da distress respiratorio. La produzione e la funzione del surfattante possono essere diminuite in caso di prematurità, diabete materno, aspirazione di meconio da parte del neonato, e sepsi neonatale. La produzione di surfattante neonatale nel neonato pretermine può essere aumentata somministrando corticosteroidi alla madre 24-48 h prima del parto. Dopo il parto, al neonato può anche essere somministrato un tensioattivo intratracheale.

Alla nascita, la funzionalità renale è di solito ridotta, specie nei prematuri.

La velocità di filtrazione glomerulare aumenta progressivamente durante la gestazione, in particolare durante il 3o trimestre. La velocità di filtrazione glomerulare aumenta rapidamente nei primi mesi di vita; tuttavia, la velocità di filtrazione glomerulare, la clearance dell'urea e la clearance tubulare massima non raggiungono i livelli dell'adulto fino all'età di 1-2 anni.