Embolia polmonare

1. 1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al: 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020;41(4):543-603. doi:10.1093/eurheartj/ehz405

Combinando i reperti dell'ECG e della RX torace con i dati dell'anamnesi e dell'esame obiettivo, è possibile determinare la probabilità clinica dell'embolia polmonare. Gli score di previsione clinica, come il punteggio Wells o il revised Ginevra score (1), o il PERC score (Pulmonary Embolism Rule-Out Criteria), possono essere di aiuto ai medici per valutare la possibilità che un'embolia polmonare acuta sia presente. Questi punteggi di previsione assegnano punti per una serie di fattori clinici, con punteggio cumulativo corrispondente alla probabilità di embolia polmonare prima delle prove (probabilità pre-test). Per esempio, il punteggio Wells indica una probabile o improbabile embolia polmonare. Il punteggio di probabilità clinica è stato meglio studiato nei pazienti che si presentano al pronto soccorso.

Uno dei criteri clinici importanti è un giudizio di probabilità di embolia polmonare rispetto a una differente diagnosi, e questa determinazione è in qualche modo soggettiva. Tuttavia, il giudizio clinico dei medici esperti è sensibile altrettanto, o anche più sensibile dei risultati dei punteggi di previsione formali. L'embolia polmonare deve essere considerata più probabile se uno o più sintomi, in particolare dispnea, emottisi, tachicardia o ipossiemia, non possono essere spiegati clinicamente o dai dati ottenuti mediante la RX torace.

La probabilità pre-test guida la strategia di analisi e l'interpretazione dei risultati dei test. Nei pazienti in cui la probabilità di embolia polmonare è improbabile, possono essere necessari solo esami addizionali minimi (ossia, test del D-dimero nei pazienti ambulatoriali). In tali casi, un test del D-dimero negativo (< 0,4 mcg/mL [< 2,2 nmol/L]) è altamente indicativo dell'assenza di embolia polmonare. Viceversa, se vi è un forte sospetto clinico di embolia polmonare e il rischio di sanguinamento è basso, la terapia anticoagulante immediata deve essere considerata mentre la diagnosi viene confermata con test aggiuntivi.

I criteri di esclusione del tromboembolismo polmonare sono 8. La presenza di tutti questi criteri in un paziente che, in base ai risultati clinici, è a basso rischio indica che il test per l'embolia polmonare non è indicato (2). I criteri sono:

• Età < 50 anni

• Frequenza cardiaca < 100

• Saturazione di ossigeno ≥ 95%

• Nessuna trombosi venosa profonda o embolia polmonare precedenti

• Nessun gonfiore unilaterale della gamba

• Nessun uso di estrogeni

• Nessuna emottisi

• Nessun intervento chirurgico o trauma che richieda il ricovero nelle ultime 4 settimane

L'uso della regola per escludere l'embolia polmonare è stata raccomandata come metodo per ridurre i tassi di test per l'embolia polmonare con i test convenzionali con il D-dimero, ma con tassi di sensibilità e valori predittivi negativi simili.

• Screening dei pazienti ambulatoriali con D-dimero se probabilità pre-test è bassa o di una probabilità intermedia

• Se la probabilità pre-test è alta o se il risultato del D-dimero è elevato, eseguire angio-TC, o se è presente un'insufficienza renale o quando la TC con contrasto è controindicata con scintigrafia polmonare di ventilazione/perfusione

• A volte un'ecografia delle gambe o delle braccia (per confermare la trombosi venosa profonda quando l'imaging polmonare non è immediato o proibitivo)

Non vi è nessun algoritmo universalmente accettato per l'approccio alla sospetta embolia polmonare acuta. I test più utili per diagnosticare o escludere un'embolia polmonare sono

• Test del D-dimero

• Angio-TC

• Scintigrafia ventilo-perfusoria

• Ecografia duplex

L'ecocardiografia può essere utile per identificare l'embolia polmonare diretti al polmone (coagulo in transito) o per evidenziare una nuova disfunzione ventricolare destra. Reperti ecocardiografici che possono suggerire un'embolia polmonare comprendono il segno 60/60, che è la combinazione di un tempo di accelerazione dell'arteria polmonare < 60 millisecondi con un gradiente valvolare sistolica della valvola tricuspide < 60 mmHg (3), e il segno di McConnell, che è la riduzione della contrattilità della parete libera del ventricolo destro rispetto all'apice del ventricolo destro (4).

Il D-dimero è un prodotto della fibrinolisi; pertanto i suoi livelli elevati indicano la presenza di un trombo di recente formazione. Storicamente, quando la probabilità pre-test è considerata bassa o intermedia, un livello negativo di D-dimero (< 0,4 mcg/mL [< 2,2 nmol/L]) è altamente sensibile per l'assenza di embolia polmonare con un valore predittivo negativo > 95%; nella maggior parte dei casi, questo risultato è sufficientemente affidabile per escludere la diagnosi di embolia polmonare in reparto di pronto soccorso o in clinica. Più di recente, i dati hanno dimostrato che l'età può elevare i livelli di D-dimero, il che può causare un risultato falso positivo. Pertanto, nei pazienti con una bassa o media probabilità pretest di embolia polmonare e di età superiore ai 50 anni, il fattore di correzione più comune è quello di utilizzare un valore soglia di età moltiplicato per 10 in ng/mL. Tuttavia, i livelli elevati di D-dimero non sono specifici per trombo venoso perché molti pazienti senza trombosi venosa profonda o embolia polmonare hanno livelli elevati (in particolare nei pazienti ricoverati). Pertanto, ulteriori test sono necessari quando il livello del D-dimero è elevato o quando la probabilità pretest di embolia polmonare è alta.

L'angio-TC è la tecnica di imaging preferita per la diagnosi di embolia polmonare acuta. È rapida, precisa e altamente sensibile e specifica. Può anche dare più informazioni su un'altra patologia polmonare (p. es., dimostrazione di polmonite o di embolia polmonare come causa di ipossia o dolore al torace di tipo pleurico) o sulla gravità dell'embolia polmonare (per esempio dalla misura del ventricolo destro o del reflusso nelle vene epatiche). Anche se scansioni di scarsa qualità a causa di artefatti da movimento o scarsi boli di contrasto possono limitare la sensibilità dell'esame, la tecnologia TC ora consente tempi di acquisizione < 2 secondi, fornendo immagini relativamente prive di movimento nei pazienti con dispnea. Tempi di scansione rapidi consentono l'uso di piccoli volumi di mezzi di contrasto iodati, che riducono il rischio di danno renale acuto.

Embolia polmonare (TC toracica)

Immagine

Imagine cortesia di Victor F. Tapson, MD.

La sensibilità dell'angio-TC è maggiore per l'embolia polmonare nell'arteria polmonare principale o nei vasi lobari e segmentari. La sensibilità dell'angio-TC è più bassa per emboli dei vasi subsegmentali (circa il 30% di tutte le embolie polmonari). Tuttavia, l'angio-TC è ancora il mezzo preferito per la diagnosi di embolia polmonare acuta se non ci sono controindicazioni.

La scintigrafia di ventilazione/perfusione (V/Q) nell'embolia polmonare individua aree di polmone ventilate ma non perfuse. La scintigrafia richiede molto più tempo dell'angio-TC ed è meno specifica. Tuttavia, quando i reperti radiologici del torace sono normali o quasi normali e non esiste alcuna significativa malattia polmonare sottostante, è un test altamente sensibile. La scintigrafia polmonare di ventilazione/perfusione è particolarmente utile quando un'insufficienza renale preclude l'uso di mezzi di contrasto necessari per l'angio-TC, e nelle pazienti in gravidanza (5). In alcuni ospedali, la scintigrafia polmonare di ventilazione/perfusione può essere eseguita con una macchina portatile che fornisce 3 visualizzazioni di ventilazione e perfusione, ed è utile quando un paziente è troppo grave per muoversi. I deficit di perfusione si possono verificare in molte altre condizioni polmonari (p. es., broncopneumopatia cronica ostruttiva, fibrosi polmonare, polmonite, versamenti pleurici). Difetti di perfusione non corrispondenti che possono mimare un'embolia polmonare possono verificarsi in caso di vasculite polmonare, malattia veno-occlusiva polmonare e sarcoidosi.

I risultati sono basati su modelli di alterazione del rapporto scintigrafia di ventilazione/perfusione (V/Q) e in genere sono riportati come

• Normale: esclude l'embolia polmonare con una precisione di quasi il 100%

• Probabilità molto bassa: < 5%

• Bassa probabilità: 15% di probabilità di embolia polmonare

• Probabilità intermedia: dal 30 al 40% di probabilità di embolia polmonare

• Alta probabilità: una probabilità dell'80-90% di embolia polmonare

I risultati dei test di probabilità clinica devono essere utilizzati insieme al risultato della scansione per determinare la necessità di un trattamento o di ulteriori test (6).

Embolia polmonare (scansione di perfusione/ventilazione)

Immagine

Imagine cortesia di Victor F. Tapson, MD.

L'ecodoppler duplex è una tecnica sicura, non invasiva e portatile per individuare trombi a gambe o braccia. Un coagulo può essere riconosciuto dimostrando l'impossibilità a comprimere la vena o dimostrando una riduzione del flusso con l'ecodoppler. L'esame ha una sensibilità per i trombi > 95% e una specificità > 95%. Confermare una trombosi venosa profonda nelle vene del polpaccio o iliache può essere più difficile. L'ecografista deve sempre cercare di visualizzare dal di sotto della vena poplitea fino alla sua triforcazione.

L'assenza di trombi nelle vene delle gambe non esclude la possibilità di trombi da altre fonti, come dagli arti superiori o la vascolarizzazione pelvica, ma i pazienti con sospetta trombosi venosa profonda ed ecodoppler duplex negativo presentano una sopravvivenza libera da eventi > 95%, in quanto i trombi che originano da altre sedi sono molto meno frequenti.

Sebbene l'ecografia degli arti inferiori non sia diagnostica per embolia polmonare, un esame che rivela la formazione di trombi nelle gambe o nelle vene ascellari o succlavie stabilisce la necessità di terapia anticoagulante ed evita la necessità di ulteriori test diagnostici salvo che si stia considerando una terapia più aggressiva (p. es., terapia trombolitica). Pertanto, per i pazienti stabili con controindicazioni alla TC con contrasto e nei quali la scintigrafia di ventilazione/perfusione potrebbe avere una scarsa specificità (p. es., nei pazienti con una RX torace anormale) è più appropriato fermare la valutazione diagnostica dopo il rilevamento di trombosi venosa profonda in ecografia delle gambe o delle braccia. Nella sospetta embolia polmonare acuta, un esame ecografico negativo non elimina la necessità di ulteriori esami.

L'ecocardiografia può mostrare un coagulo nell'atrio o nel ventricolo destro, ma l'ecocardiografia è più comunemente usata per la stratificazione del rischio in embolia polmonare acuta. La presenza di dilatazione del ventricolo destro e ipocinesia può suggerire la necessità di una terapia più aggressiva.

La valutazione dei marker cardiaci è un utile strumento per stratificare il rischio di morte dei pazienti con embolia polmonare acuta. I test con marcatori cardiaci possono essere utilizzati come aggiunta ad altri test in caso di embolia polmonare sospetta o provata. Elevati livelli di troponina indicano un'ischemia ventricolare destra (o a volte sinistra). Livelli elevati di peptide natriuretico encefalico e di pro-peptide natriuretico cerebrale possono significare disfunzione del ventricolo destro; comunque questi test non sono specifici per la disfunzione del ventricolo destro o per l'embolia polmonare.

I test per i disturbi trombotici (trombofilia) non devono essere eseguiti di routine. I test devono essere considerati nel caso di pazienti con embolia polmonare non provocata (ossia, senza fattori di rischio o cause noti), soprattutto se sono giovani (età < 60 anni), hanno un'embolia polmonare ricorrente o hanno un'anamnesi familiare positiva. Alcune trombofilie, come la sindrome da antifosfolipidi, richiedono tipi di terapia anticoagulante specifici della malattia. L'infezione da SARS-CoV-2 deve essere considerata nel contesto clinico appropriato.

L'arteriografia polmonare è raramente necessaria per la diagnosi di embolia polmonare acuta perché la non invasiva angio-TC ha sensibilità e specificità simili. Tuttavia, nei pazienti in cui viene utilizzata una terapia trombolitica catetere-guidata, l'angiografia polmonare è utile per la valutazione del posizionamento del catetere e può essere usata come un rapido mezzo per determinare il successo della procedura quando il catetere viene rimosso. L'arteriografia polmonare è anche utilizzata insieme al cateterismo cardiaco destro per valutare se i pazienti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica sono candidati per endoarterectomia polmonare.

1. 1. Le Gal G, Righini M, Roy PM, et al: Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med 144:165–171, 2006.

2. 2. Kline JA, Courtney DM, Kabrhel C, et al. Prospective multicenter evaluation of the pulmonary embolism rule-out criteria. J Thromb Haemost 6(5):772-780, 2008. doi:10.1111/j.1538-7836.2008.02944.x

3. 3. Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, et al: Disturbed right ventricular ejection pattern as a new Doppler echocardiographic sign of acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 90(5):507–511, 2002. doi:10.1016/s0002-9149(02)02523-7

4. 4. McConnell MV, Solomon SD, Rayan ME, et al: Regional right ventricular dysfunction detected by echocardiography in acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 78(4):469–473, 1996. doi:10.1016/s0002-9149(96)00339-6

5. 5. Leung AN, Bull TM, Jaeschke R, et al. An official American Thoracic Society/Society of Thoracic Radiology clinical practice guideline: evaluation of suspected pulmonary embolism in pregnancy. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(10):1200-1208. doi:10.1164/rccm.201108-1575ST

6. 6. PIOPED Investigators: Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). JAMA 263(20):2753–2759, 1990. doi:10.1001/jama.1990.03440200057023

Considerate le opzioni terapeutiche in evoluzione e la mancanza di studi randomizzati e controllati, la scelta di un trattamento appropriato per i singoli pazienti può essere difficile. Molti ospedali utilizzano un gruppo multidisciplinare di medici (team di risposta all'embolia polmonare) per valutare rapidamente i pazienti, determinare il rischio dei pazienti con embolia polmonare e prendere le complesse decisioni di trattamento necessarie. Questi team possono essere composti da medici in medicina polmonare/terapia intensiva, cardiologia interventistica, radiologi interventisti, chirurgia cardiotoracica, ematologia, medicina d'urgenza e altre specialità. Recenti studi di centri singoli pubblicati hanno mostrato tassi più bassi di sanguinamento, una durata più breve della terapia anticoagulante, una diminuzione della mortalità a 30 giorni e un ridotto uso di filtri di vena cava inferiore in pazienti la cui cura è gestita da un Equipe di risposta all'embolia polmonare (Pulmonary embolism response team [PERT]) L'utilizzo di un'Equipe di risposta all'embolia polmonare (Pulmonary embolism response team [PERT]) nella gestione dell'embolia polmonare acuta è ora raccomandato dall'European Society of Cardiology (1, 2).

1. 1. Chaudhury P, Gadre SK, Schneider E, et al. Impact of Multidisciplinary Pulmonary Embolism Response Team Availability on Management and Outcomes. Am J Cardiol 2019;124(9):1465-1469. doi:10.1016/j.amjcard.2019.07.043

2. 2. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Respir J 2019;54(3):1901647. doi:10.1183/13993003.01647-2019

Le scelte di anticoagulazione iniziale per embolia polmonare acuta comprendono

• Eparina non frazionata endovenosa

• Eparina a basso peso molecolare sottocutanea

• Inibitori del fattore Xa (apixaban, edoxaban, o rivaroxaban, per via orale, o fondaparinux sottocutaneo)

• Inibitori diretti della trombina (argatroban, dabigatran) per i pazienti con trombocitopenia indotta da eparina

L'eparina non frazionata per via endovenosa ha una breve emivita (utile quando il potenziale di sanguinamento è ritenuto più alto del solito) ed è reversibile con protamina. Viene somministrato un iniziale bolo di eparina non frazionata, seguito da un'infusione di eparina secondo un protocollo per ottenere un tempo di tromboplastina parziale attivato di 1,5-2,5 volte maggiore rispetto a quello di norma. Pertanto, la somministrazione di eparina non frazionata richiede un ricovero. Inoltre, la farmacocinetica dell'eparina non frazionata è relativamente imprevedibile, con conseguenti periodi frequenti di eccessiva o insufficiente anticoagulazione, che necessitano di un aggiustamento della dose frequente. Alcuni medici preferiscono questo regime EV di eparina non frazionata, in particolare quando la terapia trombolitica è data o contemplata o quando i pazienti sono a rischio di sanguinamento, in quanto, se avviene un sanguinamento, la breve emivita comporta che l'effetto anticoagulante è rapidamente annullato quando l'infusione viene interrotta.

L'eparina a basso peso molecolare sottocutanea ha diversi vantaggi rispetto all'eparina non frazionata compresi

• Biodisponibilità superiore

• Le dosi basate sul peso producono in un effetto anticoagulante più prevedibile rispetto alle dosi dell'eparina non frazionata basate sul peso, il che consente un tempo più rapido per la copertura terapeutica

• Facilità di somministrazione (può essere somministrata sottocute 1 volta/die o 2 volte/die)

• Diminuzione dell'incidenza di sanguinamento

• Esiti potenzialmente migliori

• Possibilità per i pazienti di autoiniezione (consentendo così precoce dimissione dall'ospedale)

• Minore rischio di trombocitopenia indotta da eparina rispetto alla normale eparina non frazionata

Le eparine a basso peso molecolare che possono essere utilizzate comprendono la dalteparina, l'enoxaparina e la tinzaparina.

Nei pazienti con insufficienza renale, sono necessarie riduzioni della dose, e la successiva verifica del dosaggio appropriato deve essere effettuata dosando i livelli sierici del fattore Xa (obiettivo: da 0,5 a 1,2 UI/mL misurato da 3 a 4 h dopo la 4a dose). Le eparine a basso peso molecolare sono in genere controindicate nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min). Le eparine a basso peso molecolare sono parzialmente reversibili con la protamina.

Gli effetti avversi di tutte le eparine sono

• Sanguinamento

• Trombocitopenia (tra cui trombocitopenia indotta da eparina con potenziale tromboembolismo)

• Orticaria

• Anafilassi

Il sanguinamento causato da un eccesso di eparinizzazione con eparina non frazionata può essere trattato con un'infusione di protamina. L'eccessiva eparinizzazione con eparina a basso peso molecolare può anche essere trattata con protamina.

Il fondaparinux è un fattore antagonista del fattore Xa somministrato sottocute. Può essere utilizzato nella trombosi venosa profonda acuta e nell'embolia polmonare acuta invece dell'eparina o dell'eparina a basso peso molecolare. I risultati sembrano essere simili a quelli dell'eparina non frazionata. I vantaggi includono una o due somministrazioni a dose fissa giornaliera, il fatto che non sia necessario un monitoraggio del grado di anticoagulazione, e un minor rischio di trombocitopenia. Il farmaco è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 mL/min.

Gli altri inibitori del fattore Xa, apixaban, rivaroxaban ed edoxaban, hanno i vantaggi del dosaggio fisso per via orale, la capacità di essere utilizzati come anticoagulanti di mantenimento, senza necessità del monitoraggio di laboratorio dell'effetto anticoagulante. Inoltre, hanno poche interazioni avverse con altri farmaci, anche se la terapia con antifungini azolici e le terapie per l'HIV più vecchie (inibitori delle proteasi) aumenteranno i livelli degli inibitori orali del fattore Xa, mentre alcuni farmaci antiepilettici e la rifampicina diminuiranno i livelli degli inibitori orali del fattore Xa Sebbene il rivaroxaban e l'apixaban non richiedano una sovrapposizione con un anticoagulante parenterale quando usati come terapia iniziale, l'edoxaban richiede l'uso di un anticoagulante parenterale per 5-10 giorni.

Riduzioni delle dosi sono indicate per pazienti con insufficienza renale. L'apixaban può essere usato in pazienti con insufficienza renale e il suo uso è sicuro nei pazienti sottoposti ad emodialisi.

L'inversione dell'anticoagulazione degli inibitori orali del fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) è possibile con l'andexanet, sebbene questo farmaco non sia ampiamente usato. L'inversione del fondaparinux può essere possibile utilizzando il fattore VII ricombinante attivato (1). Le emivite degli inibitori del fattore Xa sono molto più brevi rispetto all'emivita del warfarin. Se l'emorragia che si sviluppa richiede l'antidoto, può essere preso in considerazione l'uso del concentrato di complesso protrombinico a 4 fattori e si raccomanda un consulto ematologico.

La sicurezza e l'efficacia di questi farmaci in pazienti con embolia polmonare complicata da severo scompenso cardiopolmonare non sono ancora state studiate e i farmaci parenterali devono essere usati per l'anticoagulazione in questi pazienti fino a quando non vi sarà un significativo miglioramento della funzione cardiopolmonare.

L'inibitore diretto della trombina dabigatran è efficace anche per il trattamento della trombosi venosa profonda acuta e dell'embolia polmonare. Il dabigatran richiede la sovrapposizione con un anticoagulante parenterale quando viene utilizzato come terapia iniziale; l'idarucizumab è efficace nell'inversione del dabigatran.

Infine, nei pazienti con sospetta o provata trombocitopenia da eparina, può essere usato l'argatroban endovena o la somministrazione sottocutanea di fondaparinux come anticoagulante. L'uso degli anticoagulanti orali diretti in questa situazione si è dimostrato sicuro in una recente meta-analisi (2).

Il mantenimento dell'anticoagulazione è indicato per ridurre il rischio di estensione del coagulo o di embolizzazione e per ridurre il rischio di formazione di nuovi coaguli. Le scelte dei farmaci per il mantenimento dell'anticoagulazione comprendono

• Antagonisti orali della vitamina K (warfarin negli Stati Uniti)

• Inibitori orali del fattore Xa (apixaban, rivaroxaban, edoxaban)

• Inibitore diretto della trombina (dabigatran)

• Raramente eparina a basso peso molecolare sottocutanea o fondaparinux sottocutaneo

Il warfarin è un'opzione anticoagulante orale efficace a lungo termine che è stata usata per decenni, ma è scomodo per una serie di motivi. Nella maggior parte dei pazienti, il warfarin viene avviato nello stesso giorno della terapia con eparina (o con fondaparinux) utilizzata per la terapia anticoagulante iniziale. La terapia con eparina (o con fondaparinux) deve sovrapporsi alla terapia con warfarin per un minimo di 5 giorni e fino a quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è entro il range terapeutico (da 2,0 a 3,0) per almeno 24 h.

I principali inconvenienti del warfarin sono la necessità di un monitoraggio periodico del rapporto internazionale normalizzato (INR), con frequenti aggiustamenti della dose, e le interazioni con farmaci, integratori e alimenti. I medici che prescrivono il warfarin devono essere attenti a tali interazioni; in un paziente che assume warfarin, deve essere controllato praticamente qualsiasi farmaco o sostanza nuovamente assunta.

Il sanguinamento è la più frequente complicanza del trattamento con warfarin; i pazienti di età > 65 anni e quelli con comorbilità (specialmente diabete, recente infarto del miocardio, ematocrito < 30% o creatinina > 1,5 mg/dL [> 133 micromol/L]) e un'anamnesi positiva per ictus o sanguinamento gastrointestinale sembrano presentare un rischio maggiore. Il sanguinamento può essere invertito con vitamina K e, in caso di emergenza, con plasma fresco congelato o una nuova formulazione di concentrato di complesso protrombinico contenente fattore II (protrombina), fattore VII, fattore IX, fattore X, proteina C, e proteina S. La vitamina K può provocare flushing, dolore locale, e, di rado, anafilassi.

La necrosi indotta da warfarin, una complicanza devastante della terapia con warfarin, è uno stato di ipercoagulabilità paradossale che può insorgere all'inizio del trattamento con warfarin. Il warfarin inattiva i fattori di coagulazione vitamina K-dipendenti II, VII, IX e X. Allo stesso tempo, le proteine vitamina K-dipendenti C e S vengono inattivate. Ciò può causare uno stato paradossale di ipercoagulabilità in cui si formano microtrombi nelle venule cutanee e sottocutanee, con conseguente necrosi cutanea. Sulla base di queste considerazioni e dello sviluppo di anticoagulanti orali più convenienti, l'uso di warfarin è diminuito sostanzialmente. Tuttavia, le considerazioni sui costi continuano a rendere il warfarin una ragionevole opzione di trattamento per alcuni pazienti.

Gli anticoagulanti orali inibitori del fattore Xa apixaban, edoxaban, e rivaroxaban possono essere utilizzati sia per la terapia iniziale sia per quella di mantenimento (vedi tabella Anticoagulanti orali). Questi farmaci sono più convenienti del warfarin grazie al loro dosaggio fisso e in quanto non necessitano di un monitoraggio di laboratorio, e perché hanno meno interazioni. Negli studi clinici, il rivaroxaban (3, 4), l'apixaban (5) e l'edoxaban (6) sono risultati efficaci (nelle analisi di non inferiorità) come il warfarin nella prevenzione della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare ricorrenti. Una meta-analisi di ampi studi randomizzati controllati di fase III ha rilevato che i tassi di emorragia maggiore, compresa l'emorragia intracranica, erano significativamente inferiori con gli anticoagulanti orali inibitori del fattore Xa rispetto al warfarin (7). Un altro vantaggio sia del rivaroxaban che dell'apixaban è che i dosaggi possono essere ridotti dopo che i pazienti sono stati trattati per 6-12 mesi (8).

Un avvertimento importante è che l'edoxaban richiede che vengano somministrati durante i precedenti 5-10 giorni, eparina o eparina a basso peso molecolare.

Il dabigatran, inibitore diretto della trombina, può essere utilizzato anche per la terapia di mantenimento anticoagulante. Come con l'edoxaban, sono necessari 5-10 giorni di trattamento con eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare prima di iniziare il dabigatran. I sanguinamenti clinicamente rilevanti sono inferiori con dabigatran piuttosto che con warfarin. L'uso del dabigatran come terapia di mantenimento ha gli stessi vantaggi e svantaggi dell'uso degli inibitori del fattore Xa.

La necessità di un trattamento iniziale con eparina, prima di somministrare edoxaban e dabigatran è un riflesso del modo in cui sono stati condotti gli studi clinici.

L'eparina sottocutanea a basso peso molecolare è stata utilizzata principalmente per i pazienti con cancro ad alto rischio di embolia polmonare o per i pazienti con embolia polmonare ricorrente nonostante l'uso di altri anticoagulanti. Tuttavia, numerosi studi recenti sull'apixaban, l'edoxaban e il rivaroxaban sono stati completati in pazienti con cancro e questi agenti sono ora raccomandati rispetto all'eparina a basso peso molecolare (9).

L'aspirina è stata studiata per la terapia di mantenimento a lungo termine. Sembra più efficace del placebo ma meno efficace di tutti gli altri anticoagulanti disponibili. Il rivaroxaban, 10 mg 1 volta/die, si è dimostrato più efficace nel ridurre la trombosi venosa profonda/embolia polmonare ricorrenti, ed è sicuro quanto l'aspirina nei pazienti già trattati con anticoagulante da 6 a 12 mesi (8).

La durata del mantenimento della terapia anticoagulante per embolia polmonare dipende da una varietà di fattori (p. es., fattori di rischio per embolia polmonare, rischio di sanguinamento) e può variare da 3 mesi alla terapia permanente. I fattori di rischio chiaramente transitori (p. es., immobilizzazione, chirurgia recente, trauma) necessitano solo di 3 mesi di trattamento. I pazienti con embolia polmonare non provocata, quelli con i fattori di rischio più resistenti per embolia polmonare (p. es., cancro, disturbi trombofilia) e quelli con ricorrenti embolie polmonari possono beneficiare di anticoagulazione per tutta la vita a condizione che il rischio di sanguinamento sia basso o moderato. Nei pazienti con tromboembolia venosa non provocata, deve essere effettuata una valutazione annuale del rischio di sanguinamento rispetto al rischio di coagulazione e deve essere raggiunta una decisione informata cooperativa per quanto riguarda la prosecuzione dell'anticoagulazione.

I fattori di rischio per l'emorragia comprendono

• Età > 65 anni

• Sanguinamento precoce

• Trombocitopenia

• Terapia antiaggregante

• Scarso controllo anticoagulante

• Frequenti cadute

• Insufficienza epatica

• Abuso di alcol

• Interventi chirurgici recenti

• Capacità funzionale ridotta

• Precedente ictus

• Diabete

• Anemia

• Carcinoma

• Insufficienza renale

Il basso rischio di sanguinamento è definito come l'assenza di fattori di rischio di sanguinamento, il rischio moderato è definito come un fattore di rischio, e l'alto rischio di sanguinamento è definito come due o più fattori di rischio.

Come descritto sopra, per i pazienti in cui l'anticoagulazione a lungo termine è considerata appropriata, dopo 6 mesi di trattamento con rivaroxaban o apixaban, può essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio.

1. 1. Yee J, Kaide CG. Emergency Reversal of Anticoagulation. West J Emerg Med 2019;20(5):770-783. doi:10.5811/westjem.2018.5.38235

2. 2. Nilius H, Kaufmann J, Cuker A, Nagler M. Comparative effectiveness and safety of anticoagulants for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Hematol 2021;96(7):805-815. doi:10.1002/ajh.26194

3. 3. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 363(26):2499–2510, 2010.

4. 4. EINSTEIN-PE Investigators, Buller HR, Prins MH, et al: Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 366 (14):1287–1297, 2012.

5. 5. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al: Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 369(9):799–808, 2013.

6. 6. Hokusai-VTE Investigators, Buller HR, Decousus H, et al: Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 369(15): 1406–1415, 2013.

7. 7. van Es N, Coppens M, Schulman S, et al: Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute symptomatic venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood124 (12): 1968–1975, 2014.

8. 8. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, et al: Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 376:1211–1222, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1700518.

9. 9. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al: Antithrombotic therapy for VTE disease: Second update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest 2022 Jul;162(1):269]. Chest 2021;160(6):e545-e608. doi:10.1016/j.chest.2021.07.055

La terapia trombolitica sistemica con alteplase (attivatore tissutale del plasminogeno), offre una strategia non invasiva per ripristinare rapidamente il flusso ematico polmonare, ma i benefici a lungo termine non giustificano completamente il rischio emorragico in alcuni pazienti. Gli esperti concordano sul fatto che la terapia trombolitica sistemica deve essere somministrata a pazienti con compromissione emodinamica se non ci sono controindicazioni, in particolare quando altri mezzi per ridurre rapidamente la massa di coagulo non sono prontamente disponibili. Sebbene nessuno studio prospettico randomizzato di terapia trombolitica sistemica abbia dimostrato un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con embolia polmonare a rischio intermedio/submassiva, alcuni esperti raccomandano i trombolitici, in particolare quando i pazienti hanno anche coaguli numerosi o grandi; una disfunzione ventricolare destra molto grave; una marcata tachicardia; una significativa ipossiemia; altri reperti concomitanti come un coagulo residuo nella gamba, valori di troponina positivi, e/o valori elevati del BNP; e se non ci sono controindicazioni attive alla sua somministrazione. Altri riservano la terapia trombolitica solo nei pazienti con embolia polmonare ad alto rischio (massiva).

Le controindicazioni assolute ai trombolitici comprendono

• Precedente ictus emorragico

• Ictus ischemico entro 1 anno

• Emorragia esterna o interna in atto da qualsiasi fonte

• Lesioni intracraniche o intervento chirurgico negli ultimi 2 mesi

• Tumore endocranico

• Alcuni interventi nelle settimane precedenti

Le controindicazioni relative comprendono

• Età > 75 anni

• Intervento chirurgico recente (≤ 10 giorni)

• Diatesi emorragica (come nell'insufficienza epatica)

• Gravidanza

• Punture recenti di grandi vene non comprimibili (p. es., vena succlavia)

• Cateterizzazione recente dell'arteria femorale (p. es., ≤ 10 giorni)

• Ulcere gastroduodenali o altre condizioni che aumentano il rischio di sanguinamento

• Grave ipertensione (pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg o diastolica > 110 mmHg)

• Trauma cranico da sincope indotta da embolia, anche se la TC cerebrale è normale

Fatta eccezione per il caso di un'emorragia intracerebrale concomitante, la terapia trombolitica è talvolta somministrata a pazienti con embolia polmonare ad alto rischio (massiva) che hanno "controindicazioni assolute" a tale terapia se, senza intervento, la morte è altrimenti prevista. Nei pazienti con controindicazioni relative, la decisione di dare trombolitici sistemici dipende da fattori individuali del paziente.

Negli Stati Uniti, l'alteplase (attivatore tissutale del plasminogeno) è usato per la trombolisi sistemica. Streptochinasi e urochinasi non sono più utilizzate per l'embolia polmonare acuta.

Negli Stati Uniti, quando sono somministrati trombolitici sistemici, l'eparina viene solitamente arrestata dopo la dose di carico iniziale. Tuttavia, in Europa, l'eparina è spesso continuata e non vi è alcuna chiara determinazione di quale metodo sia preferito. Il rischio di sanguinamento deve essere considerato.

Se si verifica un sanguinamento, questo può essere antagonizzato con crioprecipitati o plasma fresco congelato. È inoltre possibile utilizzare la compressione diretta dei siti utilizzati per gli accessi vascolari oggetto di emorragia, se accessibili. Il potenziale di sanguinamento dopo trombolisi sistemica ha portato a una maggiore utilizzo della trombolisi catetere-guidata, poiché si usano dosi molto più basse di farmaci trombolitici.

La terapia guidata da catetere dell'embolia polmonare (trombolitici, embolectomia) utilizza il posizionamento del catetere nelle arterie polmonari per la rottura, la rimozione e/o lisi dei coaguli. Le indicazioni per il suo utilizzo sono in continua evoluzione nei pazienti ad alto rischio e in quelli ad alto rischio intermedio. Nella terapia trombolitica guidata da catetere dell'embolia polmonare, si accede alle arterie polmonari mediante una tipica procedura di arteriografia polmonare, e i trombolitici vengono iniettati direttamente ai grandi emboli prossimali tramite il catetere. La tecnica più ampiamente studiata utilizza l'ecografia ad alta frequenza e a bassa potenza. L'ecografia accelera la trombolisi disaggregando i filamenti di fibrina e aumentando la permeabilità del farmaco litico nel coagulo. Gli studi fino ad oggi sono limitati principalmente a studi con braccio singolo e a registri. Uno studio randomizzato controllato, lo studio ULTIMA, ha dimostrato che l'uso di trombolitici diretti da catetere in pazienti con coagulo prossimale e evidenza di difficoltà del ventricolo destro porta a un miglior rapporto ventricolo destro/ventricolo sinistro a 24 h rispetto alla sola anticoagulazione (1). Tuttavia, non vi era alcuna differenza tra i gruppi per quanto riguarda la funzione del ventricolo destro, il rapporto ventricolo destro/ventricolo sinistro a 90 giorni, o la mortalità a 90 giorni (1).

La rottura meccanica, o la rimozione del trombo tramite embolectomia per aspirazione senza trombolisi, è sempre più utilizzata. I meccanismi di rimozione del coagulo comprendono aspirazione diretta o frammentazione con aspirazione. I dispositivi per questo scopo differiscono a seconda delle dimensioni del catetere e del metodo di embolectomia. Se l'uso della trombolisi è controindicato, si può prendere in considerazione l'embolectomia per aspirazione con catetere e, a seconda delle risorse locali e dell'esperienza, tentata prima dell'embolectomia chirurgica. I dati sull'uso dei dispositivi per embolectomia con aspirazione sono limitati ai pazienti ad alto o medio rischio che hanno preso parte a studi e registri a braccio singolo (2). Sono in corso studi randomizzati controllati per aiutare a determinare l'uso appropriato di questi dispositivi in pazienti con embolia polmonare.

L'embolectomia chirurgica è riservata ai pazienti con embolia polmonare che sono ipotesi nonostante le misure di sostegno (pressione arteriosa sistolica ≤ 90 mmHg persistente dopo la somministrazione di liquidi e di ossigeno o se la terapia vasopressoria è necessaria) o sul punto di arresto cardiaco o respiratorio. L'embolectomia chirurgica può essere considerata se l'uso della trombolisi è controindicato, sebbene l'embolectomia con aspirazione tramite catetere possa essere tentata per prima. Come per l'estrazione dei coaguli catetere-guidata la decisione di procedere a un'embolectomia e la scelta della tecnica dipendono dalle risorse locali e dall'esperienza. L'embolectomia chirurgica come strategia di trattamento dell'embolia polmonare acuta sta diminuendo in frequenza man mano che le tecniche percutanee con catetere diventano più ampiamente disponibili.

L'ossigenazione con membrana extracorporea è stata utilizzata in misura crescente nell'embolia polmonare acuta catastrofica quando la trombolisi è controindicata o non è stata efficace. L'ossigenazione con membrana extracorporea può fungere da ponte verso l'embolectomia chirurgica o verso la terapia guidata da catetere, oppure può far guadagnare tempo per il miglioramento con la sola terapia anticoagulante.

1. 1. Kucher N, Boekstegers P, Müller OJ, et al. Randomized, controlled trial of ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis for acute intermediate-risk pulmonary embolism. Circulation 2014;129(4):479-486. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005544

2. 2. Hountras P, Bull TM. Advanced therapies for pulmonary embolism. Curr Opin Pulm Med 2020;26(5):397-405. doi:10.1097/MCP.0000000000000714

1. 1. Wood KE. Major pulmonary embolism: review of a pathophysiologic approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism. Chest 2002;121(3):877-905. doi:10.1378/chest.121.3.877

2. 2. Kasper W, Konstantinides S, Geibel A, et al. Management strategies and determinants of outcome in acute major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. J Am Coll Cardiol 1997;30(5):1165-1171. doi:10.1016/s0735-1097(97)00319-7

Prevenzione dell'embolia polmonare significa prevenzione della trombosi venosa profonda; la necessità dipende dai rischi del paziente, tra cui

• Tipo e durata di qualsiasi intervento chirurgico

• Condizioni di comorbilità, tra cui il cancro e i disturbi di ipercoagulabilità

• Presenza di un catetere venoso centrale

• Precedente anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare

I pazienti ricoverati costretti a letto e quelli sottoposti a procedure chirurgiche, specialmente ortopediche, possono trarre benefici significativi dalla profilassi del tromboembolismo venoso, e la maggior parte di questi pazienti può essere individuata prima che il trombo si formi (vedi tabella Stratificazione del rischio di trombosi). Le misure preventive comprendono basse dosi di eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare, warfarin, fondaparinux, anticoagulanti orali diretti (p. es., rivaroxaban, apixaban), dispositivi di compressione e calze elastiche compressive.

La scelta del farmaco o del dispositivo dipende da vari fattori, tra cui la demografia dei pazienti, il rischio percepito, le controindicazioni (p. es., rischio emorragico), i costi relativi e la facilità d'uso. L'American College of Chest Physicians ha pubblicato raccomandazioni complete basate sull'evidenza per la profilassi della trombosi venosa profonda acuta, tra cui la durata della profilassi, in pazienti chirurgici e non chirurgici e durante la gravidanza (1, 2). La necessità della profilassi è stata studiata in numerose popolazioni di pazienti.

Il tipo di intervento chirurgico, così come i fattori specifici del paziente, determina il rischio di trombosi venosa profonda. Fattori di rischio indipendenti comprendono

• Età ≥ 60 anni

• Pregressa trombosi venosa profonda o embolia polmonare

• Carcinoma

• Anestesia ≥ 2 h

• Riposo a letto ≥ 4 giorni

• Sesso maschile

• Degenza in ospedale ≥ 2 giorni

• Sepsi

• Gravidanza o stato di puerperio

• Accesso venoso centrale

• Indice di massa corporea (IMC) > 40

Il punteggio di Caprini è comunemente utilizzato per la stratificazione del rischio di trombosi venosa profonda e la determinazione della necessità di una profilassi per trombosi venosa profonda in pazienti chirurgici (vedi tabella Stratificazione del rischio di trombosi).

La necessità di profilassi per trombosi venosa profonda si basa sul punteggio di valutazione del rischio (vedi tabella Profilassi sulla base del punteggio di Caprini). Adeguate misure preventive, che vanno da una deambulazione precoce all'uso di eparina, dipendono dal punteggio totale.

La terapia farmacologica per prevenire la trombosi venosa profonda è di solito ritardata fino a dopo l'intervento chirurgico per evitare il sanguinamento intraoperatorio. Tuttavia, anche la profilassi preoperatoria è efficace.

Nei pazienti di chirurgia generale si somministra eparina non frazionata a basse dosi per 7-10 giorni fino alla ripresa completa della deambulazione del paziente. I pazienti immobilizzati che non sono sottoposti a chirurgia devono anche ricevere basse dosi di eparina non frazionata fino a quando non sono in grado di deambulare.

Il dosaggio di eparina a basso peso molecolare per profilassi di trombosi venosa profonda dipende dal farmaco specifico (enoxaparina, dalteparina, tinzaparina). Le eparine a basso peso molecolare sono efficaci almeno quanto una bassa dose di eparina non frazionata per prevenire trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.

Il fondaparinux 2,5 mg per via sottocutanea 1 volta/die è efficace quanto l'eparina a basso peso molecolare per i pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica e per i pazienti con trombocitopenia indotta da eparina o altre situazioni, come dopo una chirurgia ortopedica maggiore (3). È un inibitore selettivo del fattore Xa.

Il warfarin è solitamente efficace e sicuro alla dose adeguata per mantenere un rapporto internazionale normalizzato (INR) di 2-3 nei pazienti che hanno subito una sostituzione totale dell'anca o del ginocchio. L'uso del warfarin è sempre più soppiantato dall'uso di anticoagulanti orali diretti.

Gli anticoagulanti orali diretti rivaroxaban e apixaban sono inibitori del fattore Xa. Essi possono essere utilizzati per la prevenzione della trombosi venosa profonda/embolia polmonare acuta in pazienti sottoposti a artroplastica totale del ginocchio o dell'anca.

Filtri cavali, compressione pneumatica intermittente (anche noto come dispositivo di compressione sequenziale) e calze elastiche compressive graduate possono essere usati da soli o in combinazione con i farmaci per prevenire l'embolia polmonare. Se questi dispositivi sono usati da soli o in combinazione dipende dalla specifica indicazione.

Un filtro cavale inferiore può aiutare a prevenire un'embolia polmonare in pazienti con trombosi venosa profonda delle gambe o della vascolarizzazione pelvica, ma il posizionamento del filtro cavale inferiore può generare complicanze a lungo termine. Prove più recenti sollevano dubbi sull'efficacia dei filtri recuperabili nei pazienti trattati con anticoagulanti (4). Un filtro è più chiaramente indicato nei pazienti che hanno

• Diagnosi certa di trombosi venosa profonda e controindicazioni alla terapia anticoagulante

• Trombosi venosa profonda ricorrente (o emboli) nonostante un'adeguata terapia anticoagulante

• Eventualmente funzione cardiopolmonare marginale, con preoccupazione per la loro capacità di tollerare ulteriori piccoli emboli

Poiché vi è la tendenza a sviluppare circoli collaterali venosi, fornendo agli emboli percorsi differenti per aggirare i filtri cavali inferiori presenti per lungo tempo, e perché i filtri vanno occasionalmente incontro a trombosi, i pazienti con recidiva di trombosi venosa profonda o fattori di rischio non modificabili per la trombosi venosa profonda possono ancora necessitare una terapia anticoagulante. Il filtro cavale inferiore viene collocato nella vena cava inferiore appena al di sotto della vena renale tramite il cateterismo di una vena giugulare interna o di una vena femorale. La maggior parte dei filtri cavali inferiori usati attualmente è rimovibile. Occasionalmente, un filtro si sposta e migra nel letto venoso, arrivando anche fino al cuore o alla vascolarizzazione polmonare. Un filtro può anche trombizzarsi, causando grave stasi venosa (compresa la flegmasia cerulea dolens acuta) nella gamba, ischemia dell'estremità inferiore del corpo, e danno renale acuto (5).

La compressione pneumatica intermittente con dispositivo di compressione sequenziale determina una compressione esterna ritmica delle gambe o delle gambe e delle cosce. È più efficace nella prevenzione della trombosi venosa profonda del polpaccio che di quella prossimale. Non è sufficiente come unica profilassi dopo sostituzione di anca o ginocchio, ma è spesso usata in pazienti a basso rischio dopo altri tipi di chirurgia o in pazienti non chirurgici che hanno un basso rischio di trombosi venosa profonda o che sono ad alto rischio di sanguinamento. Questa metodica può teoricamente innescare un'embolia polmonare nei pazienti immobilizzati che hanno sviluppato una trombosi venosa profonda occulta mentre non ricevevano una profilassi.

Le calze elastiche a compressione graduate sono probabilmente meno efficaci della compressione pneumatica esterna delle gambe.

Dopo le procedure chirurgiche con un'alta incidenza di trombosi venosa profonda/embolia polmonare, sono raccomandate eparina non frazionata a basso dosaggio, eparina a basso peso molecolare, o adeguate dosi di warfarin.

Dopo un intervento chirurgico ortopedico all'anca o al ginocchio, le opzioni aggiuntive comprendono gli anticoagulanti orali diretti, rivaroxaban e apixaban. Questi farmaci sono sicuri ed efficaci e, a differenza del warfarin, non richiedono test di laboratorio per monitorare il livello di anticoagulazione.

Dopo la protesi totale dell'anca, i pazienti devono continuare ad assumere anticoagulanti per 35 giorni dopo l'intervento. In pazienti selezionati a rischio molto elevato sia per trombosi venosa profonda/embolia polmonare sia per sanguinamento, un'opzione profilattica è rappresentata dal posizionamento temporaneo di un filtro cavale inferiore.

Nei pazienti sottoposti a procedure neurochirurgiche elettive, il rischio di trombosi venosa profonda/embolia polmonare è elevato. A causa del rischio di sanguinamento endocranico, i metodi fisici (dispositivi di compressione sequenziale e calze elastiche) sono stati spesso utilizzati nei pazienti sottoposti a neurochirurgia; tuttavia, l'eparina a basso peso molecolare sembra essere un'alternativa accettabile. Anche se non esistono linee guida specifiche, la combinazione di dispositivi di compressione sequenziale e di eparina a basso peso molecolare può essere più efficace rispetto a ciascuna terapia utilizzata singolarmente nei pazienti ad alto rischio.

Nei pazienti con lesioni del midollo spinale o con traumi multipli, dati limitati supportano la combinazione della compressione sequenziale, delle calze elastiche compressive e dell'eparina a basso peso molecolare per prevenire una trombosi venosa profonda/embolia polmonare (6). Per i pazienti a rischio molto elevato, si può considerare l'impianto temporaneo di un filtro cavale inferiore.

In pazienti non chirurgici acuti, può essere somministrata eparina non frazionata a basso dosaggio, eparina a basso peso molecolare, o fondaparinux. Il dispositivo di compressione sequenziale, le calze elastiche compressive o la loro combinazione possono essere utilizzate quando gli anticoagulanti sono controindicati. Per i pazienti con ictus ischemico, basse dosi di eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare possono essere utilizzate; un dispositivo di compressione sequenziale, delle calze elastiche o entrambi possono essere utili.

1. 1. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest 2016 Oct;150(4):988]. Chest 2016;149(2):315-352. doi:10.1016/j.chest.2015.11.026

2. 2. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest 2022 Jul;162(1):269]. Chest 2021;160(6):e545-e608. doi:10.1016/j.chest.2021.07.055

3. 3. Tran AH, Lee G. Fondaparinux for prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. Ann Pharmacother 2003;37(11):1632-1643. doi:10.1345/aph.1C104

4. 4. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, et al. Effect of a retrievable inferior vena cava filter plus anticoagulation vs anticoagulation alone on risk of recurrent pulmonary embolism: a randomized clinical trial. JAMA 2015;313(16):1627-1635. doi:10.1001/jama.2015.3780

5. 5. Marron RM, Rali P, Hountras P, Bull TM. Inferior Vena Cava Filters: Past, Present, and Future. Chest 2020;158(6):2579-2589. doi:10.1016/j.chest.2020.08.002

6. 6. Aito S, Pieri A, D'Andrea M, Marcelli F, Cominelli E. Primary prevention of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in acute spinal cord injured patients. Spinal Cord 2002;40(6):300-303. doi:10.1038/sj.sc.3101298