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Sclerosi multipla

Per Brian R. Apatoff, MD, PhD, Weill Cornell Medical College;New York Presbyterian Hospital

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La sclerosi multipla è caratterizzata da aree diffuse di demielinizzazione nel cervello e nel midollo spinale. I sintomi più frequenti consistono in deficit del visus e della motilità oculare, parestesie, debolezza, spasticità, disturbi urinari e alterazioni cognitive. Caratteristicamente, i deficit neurologici sono multipli, con un decorso caratterizzato da remissioni e riacutizzazioni che gradualmente provocano disabilità. La diagnosi viene posta sulla base della storia clinica di riacutizzazioni e remissioni di malattia, dei segni clinici, dei risultati di test laboratoristici, dell'evidenza di lesioni riscontrate alla RM, o altri criteri (a seconda dei sintomi) per dimostrare oggettivamente 2 distinte lesioni neurologiche. La terapia comprende corticosteroidi per le ricadute, farmaci immunomodulanti per prevenire le ricadute e misure di supporto.

Si suppone che la patogenesi della sclerosi multipla coinvolga un meccanismo immunologico. Una causa ipotizzata è rappresentata da un'infezione provocata da un virus latente (potenzialmente un herpesvirus umano come il virus di Epstein-Barr) che, quando attivata, induca una risposta immunologica secondaria. Una maggiore incidenza in alcune famiglie e la presenza di allotipi HLA (HLA-DR2) suggerisce una predisposizione genetica. La sclerosi multipla è più frequente in soggetti che trascorrono i primi 15 anni della loro vita nei climi temperati (1/2000) rispetto a quelli che vivono ai tropici (1/10 000). Una spiegazione è che più bassi livelli di vitamina D sono associati a un aumentato rischio di sclerosi multipla e i livelli di vitamina D correlano con il grado di esposizione al sole, che è più basso nei climi temperati. Anche il fumo di sigaretta sembra aumentare il rischio. L'età di esordio varia dai 15 ai 60 anni, tipicamente dai 20 ai 40 anni; le donne sono colpite più frequentemente.

La neuromielite ottica (malattia di Devic), precedentemente considerata una variante della sclerosi multipla, è ormai riconosciuta come malattia distinta ( Neuromielite ottica).

Fisiopatologia

La SM è caratterizzata da aree circoscritte di demielinizzazione (placche), associate a distruzione degli oligodendrociti, infiammazione perivascolare e modificazioni chimiche dei lipidi e delle proteine costituenti la mielina all'interno delle placche e nell'area circostante. È possibile che si verifichi danno assonale, ma i corpi cellulari e gli assoni tendono a essere relativamente conservati. Una gliosi si verifica nelle placche disseminate in tutto il SNC, principalmente nella sostanza bianca, con una predilezione per i cordoni laterali e posteriori (soprattutto nel midollo cervicale), per i nervi ottici e per le regioni periventricolari. Vengono anche colpite zone del mesencefalo, del ponte e del cervelletto. La sostanza grigia dell'encefalo e del midollo spinale può essere interessata, ma in misura molto minore.

Sintomatologia

La sclerosi multipla è caratterizzata da diversi deficit a carico del SNC, con remissioni e riacutizzazioni ricorrenti. Le riacutizzazioni avvengono con una media di 3/anno, ma esiste una grande variabilità per quanto riguarda la frequenza. Sebbene la sclerosi multipla possa evolvere in maniera imprevedibile, esistono modelli tipici di progressione:

  • Forma recidivante-remittente: periodi di riacutizzazione si alternano a remissioni di malattia, durante i quali si verifica un recupero parziale o totale o i sintomi sono stabili. Le remissioni possono durare mesi o anni. Le riacutizzazioni possono verificarsi spontaneamente o possono essere scatenate da un'infezione come l'influenza.

  • Forma primaria progressiva: la malattia progredisce gradualmente, senza remissioni, sebbene vi possano essere plateaus temporanei durante i quali la malattia non progredisce. A differenza della forma recidivante-remittente, non vi sono chiare esacerbazioni.

  • Forma secondariamente progressiva: questa forma inizia con ricadute alternate a remissioni, seguite da graduale progressione della malattia.

  • Forma progressiva-recidivante: la malattia progredisce gradualmente, ma la progressione è interrotta da improvvise e chiare ricadute. Questa forma è rara.

I sintomi iniziali più frequenti sono i seguenti:

  • Parestesie a uno o più arti, al tronco o a carico di un lato del volto

  • Deficit di forza o impaccio motorio a una gamba o a una mano

  • Disturbi visivi (p.es., perdita parziale della vista e dolori in un occhio dovuti a una neurite ottica retrobulbare, diplopia dovuta a oftalmoplegia, scotomi)

Altri sintomi iniziali comuni comprendono lieve rigidità o insolita affaticabilità di un arto, lievi disturbi della deambulazione, disturbi del controllo vescicale, vertigini, disturbi dell'umore di grado lieve; tutti questi sintomi indicano di solito un interessamento diffuso del SNC e possono essere sfumati. La temperatura elevata (p.es., clima caldo, bagno caldo, febbre) può accentuare temporaneamente la sintomatologia.

È frequente un lieve deterioramento cognitivo. Possono anche verificarsi apatia, perdita della capacità di giudizio e deficit dell'attenzione. I disturbi dell'umore, inclusi labilità emotiva, euforia o più comunemente, la depressione, sono frequenti. La depressione può essere reattiva o dovuta in parte alle lesioni cerebrali della sclerosi multipla. Alcuni pazienti presentano crisi convulsive.

Nervi cranici

Una neurite ottica monolaterale o asimmetrica e un'oftalmoplegia internucleare bilaterale sono tipiche. La neurite ottica causa una riduzione della vista (con una gradazione che va dallo scotoma alla cecità), dolore oculare e, a volte, deficit del campo visivo, rigonfiamento del disco ottico, oppure un deficit parziale o completo della via afferente del riflesso pupillare ( Neurite ottica).

L'oftalmoplegia internucleare si verifica si vi è una lesione del fascicolo longitudinale mediale, che connette i nuclei del III, IV e VI nervo cranico. Nello sguardo di lateralità, si verifica una ridotta adduzione di un occhio e nistagmo dell'altro occhio (in abduzione); la convergenza non è compromessa.

Oscillazioni rapide, di bassa ampiezza, dell'occhio in posizione primaria di sguardo (nistagmo pendolare) sono poco comuni ma caratteristiche della sclerosi multipla. Le vertigini sono frequenti. Possono verificarsi intorpidimento o dolore facciale monolaterale intermittente (simile alla nevralgia del trigemino), paralisi del facciale o spasmi facciali. Può essere presente una lieve disartria, causata da un deficit bulbare, da un danno cerebellare oppure da disturbi del controllo corticale. I deficit di altri nervi cranici sono poco comuni, ma possono verificarsi come conseguenza di una lesione del tronco encefalico.

Sistema motorio

L'ipostenia è frequente. Questa riflette solitamente una lesione del tratto corticospinale a livello del midollo, interessa preferenzialmente gli arti inferiori ed è bilaterale e associata a spasticità. I riflessi osteotendinei (p.es., rotuleo e achilleo) sono di solito aumentati e spesso sono presenti una risposta plantare in estensione (segno di Babinski) e un clono. La paraparesi spastica produce una deambulazione rigida e sbilanciata; nelle forme avanzate, può costringere i pazienti su una sedia a rotelle. Nelle fasi avanzate della malattia si possono riscontrare spasmi dolorosi in flessione in risposta a stimoli sensitivi (p.es., la coperta del letto). Le lesioni cerebrali o del midollo spinale possono provocare un'emiparesi, talvolta anche come sintomo d'esordio.

Sintomi cerebellari

Nella sclerosi multipla in fase avanzata, l'atassia cerebellare e la spasticità possono essere gravemente invalidanti; altre manifestazioni cerebellari comprendono eloquio impastato, eloquio scandito (pronuncia rallentata con tendenza a esitare all'inizio di una parola o di una sillaba) e triade di Charcot (tremore intenzionale, eloquio scandito e nistagmo).

Sistema sensitivo

Parestesie e perdita parziale di un tipo qualsiasi di sensibilità sono frequenti e spesso localizzate (p.es., a una o entrambe le mani o le gambe). Vari disturbi sensitivi dolorosi (p.es., dolori urenti o tipo scossa elettrica) possono manifestarsi spontaneamente o in seguito a uno stimolo tattile, specialmente se è interessato il midollo spinale.

Un esempio è il segno di Lhermitte, un dolore tipo scossa elettrica che si irradia in basso lungo la colonna o alle gambe in seguito alla flessione del collo. Le alterazioni oggettive della sensibilità tendono a essere transitorie e difficili da dimostrare.

Midollo spinale

Il coinvolgimento del midollo spinale comunemente causa disturbi urinari (p.es., urgenza o ritardo minzionale, ritenzione parziale di urina, lieve incontinenza urinaria). Possono verificarsi stipsi e disfunzione erettile negli uomini e anestesia nella regione genitale nelle donne. Nelle fasi avanzate della sclerosi multipla si può avere una franca incontinenza urinaria e fecale.

La mielopatia progressiva, una variante della sclerosi multipla, causa ipostenia di origine midollare senza altri deficit.

Diagnosi

  • Criteri clinici

  • RM del cervello e del midollo spinale

  • A volte livelli di IgG nel LCR e potenziali evocati

La sclerosi multipla deve essere sospettata in soggetti con neurite ottica, oftalmoplegia internucleare o altri sintomi indicativi di sclerosi multipla, specialmente se i deficit sono multifocali o intermittenti. La maggior parte dei criteri diagnostici per la sclerosi multipla richiede una storia di riacutizzazioni e remissioni e la dimostrazione oggettiva, su base clinica o mediante esami complementari, di 2 lesioni distinte del sistema nervoso. Si esegue una RM cerebrale e spinale. I dati clinici e di RM possono essere diagnostici, ma qualora non fossero conclusivi possono rendersi necessari ulteriori esami per dimostrare oggettivamente lesioni neurologiche distinte. Tali esami in genere consistono nell'analisi del LCR e, se necessario, nei potenziali evocati.

La RM è la tecnica neuroradiologica più sensibile per la sclerosi multipla e permette di escludere altre patologie trattabili che possono mimare la sclerosi multipla come le lesioni non demielinizzanti della giunzione tra bulbo e midollo spinale (p.es., cisti subaracnoidea, tumori del forame magno). Un potenziamento dopo somministrazione di gadolinio permette di distinguere le placche in fase infiammatoria attiva da quelle più vecchie. In alternativa, può essere eseguita una TC con mezzo di contrasto. La sensibilità della RM e della TC viene aumentata mediante somministrazione di una dose doppia di mezzo di contrasto e ritardando la scansione.

Si effettua l'esame del LCR, compresa la pressione di apertura, la conta cellulare e differenziale, la determinazione di proteine, albumina, glucosio, Ig e bande oligoclonali. Le IgG sono solitamente aumentate come percentuale rispetto ad altre componenti del LCR, come le proteine (normalmente < 11%) o l'albumina (normalmente < 27%). I livelli di IgG correlano con la gravità della malattia. Le bande oligoclonali possono abitualmente essere rilevate mediante elettroforesi del LCR su gel di agarosio. La proteina basica della mielina può aumentare durante le fasi attive della demielinizzazione. Il numero di linfociti e la quantità di proteine nel LCR possono essere lievemente aumentati.

Altri esami comprendono i potenziali evocati (ritardo nella risposta elettrica alla stimolazione sensoriale, Procedure diagnostiche neurologiche : Elettromiografia e studi della velocità di conduzione nervosa) che sono spesso più sensibili per la diagnosi di sclerosi multipla rispetto ai sintomi o ai segni. I potenziali evocati visivi sono sensibili e particolarmente utili nei pazienti senza lesioni encefaliche accertate (p.es., quelli con lesioni localizzate soltanto nel midollo spinale). Talvolta vengono valutati anche i potenziali evocati somatosensoriali e i potenziali evocati uditivi del tronco encefalico. A volte una patologia sistemica (p.es., il LES) o infettiva (p.es., la malattia di Lyme) può mimare la sclerosi multipla e deve essere esclusa mediante esami ematici specifici. Esami del sangue per misurare uno specifico Ac IgG per la neuromielite ottica (NMO-IgG) possono essere effettuati per differenziare tale patologia dalla sclerosi multipla.

Prognosi

Il decorso è estremamente variabile e imprevedibile. Nella maggior parte dei casi, specie quando la sclerosi multipla esordisce con una neurite ottica, le remissioni possono durare da alcuni mesi fino a > 10 anni. Tuttavia, alcuni pazienti, soprattutto maschi con esordio in età adulta, presentano esacerbazioni frequenti e invalidità precoce. Il fumo di sigaretta può accelerare il decorso. L'aspettativa di vita è ridotta solo nei casi più gravi.

Trattamento

  • Corticosteroidi per le esacerbazioni acute

  • Immunomodulanti per prevenire le riacutizzazioni

  • Baclofen o tizanidina per la spasticità

  • Antidepressivi triciclici o gabapentin per il dolore

  • Terapia di supporto

Gli obiettivi del trattamento comprendono la riduzione della durata delle fasi di riacutizzazione, la riduzione della frequenza delle riacutizzazioni e il sollievo dai sintomi; è molto importante preservare la capacità di camminare del paziente.

Farmaci modificanti il decorso di malattia

Le riacutizzazioni che causano deficit oggettivi in grado di determinare una compromissione funzionale (p.es., riduzione della vista, della forza o della coordinazione) vengono trattate con brevi cicli di corticosteroidi (p.es., prednisone da 60 a 100 mg PO 1 volta/die scalato nell'arco di 2–3 sett, metilprednisolone da 500 a 1000 mg EV 1 volta/die per 3–5 die). Alcune evidenze indicano che i corticosteroidi EV riducono la durata delle esacerbazioni acute, la progressione e le misure di RM della malattia. La terapia immunomodulante, come quella con interferoni (IFN) o glatiramer, riduce la frequenza delle riacutizzazioni e ritarda la disabilità. Regimi tipici comprendono l'interferone beta-1b 8 milioni di UI SC a giorni alterni, l'interferone beta-1a 6 milioni di UI (30 μg) IM settimanale, e l'interferone beta-1a 44 μg 3 volte alla settimana sc. Gli effetti avversi più frequenti degli interferoni comprendono sintomatologia simil-influenzale e depressione (che tendono a ridursi nel tempo), sviluppo di Ac neutralizzanti dopo mesi di terapia e citopenia. Si può utilizzare il glatiramer acetato 20 mg SC 1 volta/die.

L'immunosoppressore mitoxantrone, 12 mg/m2 EV ogni 3 mesi per 24 mesi può essere utile, in particolare nella sclerosi multipla progressiva, che è refrattaria ad altri trattamenti. Il natalizumab, un Ac anti-α4 integrina, inibisce il passaggio dei leucociti attraverso la barriera emato-encefalica; somministrato in infusione mensile, riduce il numero delle esacerbazioni e di nuove lesioni cerebrali, ma può aumentare il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva. Se i farmaci immunomodulanti risultano inefficaci, può essere utile la somministrazione mensile di immunoglobuline EV.

I farmaci immunosoppressori diversi dal mitoxantrone (p.es., metotrexato, azatioprina, micofenolato, ciclofosfamide, cladribina) sono stati impiegati per le forme più gravi e progressive di sclerosi multipla ma il loro uso è controverso. La plasmaferesi e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche possono essere in qualche modo utili in caso di malattia grave, intrattabile.

Controllo dei sintomi

Altri trattamenti possono essere utilizzati per controllare sintomi specifici:

  • La spasticità viene trattata con dosi crescenti di baclofen da 10 a 20 mg PO da tid a qid o tizanidina da 4 a 8 mg PO tid. Esercizi di mobilizzazione e di rieducazione alla deambulazione possono essere d'aiuto in caso di deficit di forza e di spasticità degli arti.

  • Le parestesie dolorose sono di solito trattate con gabapentin da 100 a 600 mg PO tid; farmaci alternativi sono gli antidepressivi triciclici (p.es., amitriptilina 25–75 mg PO prima di coricarsi, desipramina 25–100 mg PO prima di coricarsi se l'amitriptilina produce effetti anticolinergici intollerabili), la carbamazepina 200 mg PO tid e gli oppiacei.

  • La depressione viene trattata mediante antidepressivi e psicoterapia.

  • Il trattamento della disfunzione vescicale varia a seconda dei meccanismi che ne sono alla base ( Disturbi della minzione).

  • La fatica può essere trattata con amantadina 100 mg PO tid o modafinil da 100 a 300 mg/die PO 1 volta/die.

Terapia di supporto

È utile rassicurare e incoraggiare i pazienti. È consigliato un esercizio regolare (p.es., cyclette, tapis roulant, nuoto, stretching), anche per i pazienti con sclerosi multipla avanzata, dal momento che questo agisce sul cuore e sui muscoli, riduce la spasticità, previene le retrazioni e fornisce benefici psicologici. Supplementi di vitamina D (da 800 a 1000 unità al giorno) potrebbero ridurre il rischio di progressione della malattia. La vitamina D riduce anche il rischio di osteoporosi, in particolare in pazienti a rischio aumentato data la diminuita mobilità o l'assunzione di corticosteroidi. Il paziente dovrà continuare a condurre una vita quanto più possibile normale e attiva, evitando però il lavoro eccessivo, l'affaticamento e l'esposizione a elevate temperature. Il fumo di sigaretta deve essere interrotto. Le vaccinazioni non sembrano aumentare il rischio di ricadute. I pazienti debilitati richiedono misure idonee a prevenire le ulcere da decubito e le IVU; può essere necessario l'autocateterismo urinario intermittente.

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