La corea di Huntington è una patologia autosomica dominante caratterizzata da corea, sintomi neuropsichiatrici e deterioramento cognitivo progressivo, che inizia generalmente in età adulta. La diagnosi viene effettuata tramite test genetici. Ai parenti di primo grado deve essere offerta una consulenza genetica prima che i test genetici vengano effettuati. Il trattamento è di supporto.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi del movimento e cerebellari.)
La malattia di Huntington è la causa più frequente di corea ereditaria. Colpisce entrambi i sessi allo stesso modo. In tutto il mondo, la prevalenza è di circa 4/100 000 persone (1).
Riferimento generale
1. Medina A, Mahjoub Y, Shaver L, Pringsheim T: Prevalence and incidence of Huntington's disease: An updated systematic review and meta-analysis. Mov Disord 37 (12), 2327–2335, 2022.. doi: 10.1002/mds.29228 Epub 2022 Sep 26.
Fisiopatologia della malattia di Huntington
Nella malattia di Huntington, il nucleo caudato si atrofizza, i neuroni inibitori spinosi di medie dimensioni nel corpo striato degenerano, con riduzione dei livelli dei neurotrasmettitori di acido gamma-aminobutirrico e sostanza P.
La malattia di Huntington è causata da una mutazione nel gene huntingtin (HTT) (sul cromosoma 4) che causa un'anomala ripetizione della sequenza CAG del DNA che codifica per l'aminoacido glutamina. Come risultato di tale mutazione, la grossa proteina prodotta dal gene, chiamata huntingtina, possiede a livello terminale una coda di residui poliglutaminici, che si accumulano entro i neuroni e causano la malattia tramite meccanismi sconosciuti. Tanto più si ripete il numero di triplette CAG, quanto più precoce è l'insorgenza della malattia e più grave è la sua espressione (fenotipo). Il numero di ripetizioni CAG può aumentare nelle generazioni successive quando il padre trasmette la mutazione e, con il tempo, condurre alla comparsa di un fenotipo progressivamente più grave all'interno di un albero familiare (fenomeno chiamato "anticipazione").
Sintomatologia della malattia di Huntington
La sintomatologia della malattia di Huntington progredisce in maniera insidiosa, iniziando a un'età compresa tra i 35 e i 40 anni, in base alla severità del fenotipo.
La demenza o i disturbi psichiatrici (p. es., depressione, apatia, irritabilità, anedonia, comportamenti antisociali, conclamato disturbo bipolare o disturbo schizofreniforme) si sviluppano prima o contemporaneamente ai disturbi del movimento. Questi sintomi predispongono i pazienti all'ideazione suicidaria e al suicidio, che sono molto più frequenti tra i pazienti con malattia di Huntington che tra la popolazione generale.
Possono insorgere dei movimenti anomali, inclusi corea, atetosi, scatti mioclonici e pseudo-tic (una delle manifestazioni del tourettismo). Il tourettismo si riferisce a sintomi simili a quelli della sindrome di Tourette che derivano da un altro disturbo neurologico o dall'uso di un farmaco; il tourettismo comprende anche i movimenti gestuali ripetitivi e/o i suoni fonatori che i pazienti producono con la corea. A differenza dei veri tic, gli pseudo-tic della malattia di Huntington non possono essere soppressi.
Le tipiche caratteristiche comprendono un'andatura anomala, come quella di una marionetta, smorfie, incapacità di muovere volontariamente gli occhi senza chiudere le palpebre o scuotere la testa (aprassia oculomotoria), e incapacità di sostenere un atto motorio (impersistenza motoria) come la protrusione della lingua o il riflesso della prensione. L'atassia è un sintomo insufficientemente riconosciuto.
La malattia di Huntington progredisce, rendendo praticamente impossibile la deambulazione e provocando difficoltà nella deglutizione; il decorso porta a demenza grave. La corea è tipicamente sostituita da caratteristiche acinetiche-rigide. Infine, la maggior parte dei pazienti necessita di istituzionalizzazione. Il decesso di solito avviene dai 13 ai 15 anni dopo la comparsa dei sintomi.
I pazienti con malattia di Huntington possono diventare depressi o ansiosi e/o sviluppare un disturbo ossessivo-compulsivo.
Se la malattia di Huntington inizia prima dei 20 anni, è classificata come malattia di Huntington giovanile o variante di Westphal e si manifesta con convulsioni e parkinsonismo.
Diagnosi della malattia di Huntington
Valutazione clinica, confermata dal test genetico
Neuroimaging
La diagnosi di malattia di Huntington si basa sulla sintomatologia tipica associata a un'anamnesi familiare positiva. È confermata mediante test genetici che misurano il numero di ripetizioni CAG ([1]; per l'interpretazione dei risultati, vedi tabella Test genetici per la malattia di Huntington).
Le tecniche di neuroimaging consentono di identificare l'atrofia del nucleo caudato e spesso alcuni segni di atrofia corticale, prevalentemente frontale.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Bean L, Bayrak-Toydemir P: American College of Medical Genetics and Genomics Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories, 2014 edition: Technical standards and guidelines for Huntington disease. Genet Med 16 (12):e2, 2014. doi: 10.1038/gim.2014.146 Epub 2014 Oct 30.
Trattamento della malattia di Huntington
Misure di supporto
Consulenza genetica per i genitori
Poiché la malattia è progressiva, la gestione delle fasi terminali deve essere definita anticipatamente.
Il trattamento della malattia di Huntington è di supporto e sintomatico. Tuttavia, i ricercatori continuano a cercare dei modi per rallentare e arrestare la progressione della malattia.
Un inibitore vescicolare del monoamino di tipo 2 ([vesicular monoamine transporter type 2], VMAT-2) (tetrabenazina, deutetrabenazina) è in genere utilizzato come trattamento sintomatico di prima linea della corea (1). Gli inibitori di VMAT-2 riducono la dopamina e mirano a ridurre la corea. Le dosi sono aumentate in modo sequenziale quanto tollerato per controllare i sintomi. Gli inibitori di VMAT-2 devono essere evitati nei pazienti con depressione perché il rischio di peggioramento della depressione e del suicidio è aumentato. Altri effetti avversi degli inibitori di VMAT-2 comprendono sedazione eccessiva, acatisia e parkinsonismo. Gli inibitori del VMAT-2 sono anche costosi. La deutetrabenazina sembra essere meglio tollerata rispetto alla tetrabenazina.
Gli antipsicotici possono parzialmente sopprimere la corea e l'agitazione e sono una terapia alternativa di prima linea per i pazienti con depressione. Gli antipsicotici comprendono
Clorpromazina
Aloperidolo
Risperidone
Olanzapina
Clozapina
La dose di antipsicotico viene aumentata fino alla comparsa di effetti secondari avversi che il paziente non riesce a tollerare (p. es., letargia, parkinsonismo) o fino al controllo dei sintomi. Nei pazienti che assumono clozapina, la conta dei globuli bianchi deve essere effettuata di frequente per il rischio di agranulocitosi.
Le terapie in corso di studio hanno lo scopo di ridurre la neurotrasmissione glutammatergica attraverso il recettore N-metil-d-aspartato e di aumentare la produzione energetica mitocondriale. I trattamenti che mirano a incrementare la funzione gabaergica cerebrale si sono rivelati inefficaci.
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono aiutare i pazienti con depressione, ansia o disturbo ossessivo-compulsivo associati alla malattia di Huntington e ridurre i sintomi nei pazienti con disturbo del comportamento impulsivo.
Alle persone che hanno parenti di 1o grado con la malattia di Huntington, in particolare donne in età fertile e uomini che pensano di avere figli, devono essere offerti una consulenza genetica e test genetici. La consulenza genetica deve essere offerta prima dei test genetici perché le ramificazioni della malattia di Huntington sono così profonde.
Riferimento relativo al trattamento
1. Bachoud-Lévi A-C, Ferreira J, Massart R, et al: International guidelines for the treatment of Huntington's disease. Front Neurol 10:710, 2019. doi: 10.3389/fneur.2019.00710 eCollection 2019.
Punti chiave
La malattia di Huntington è una patologia autosomica dominante che colpisce entrambi i sessi, e generalmente causa demenza e corea in età adulta; la maggior parte dei pazienti, alla fine, richiede l'istituzionalizzazione.
Se i sintomi e la storia familiare suggeriscono la diagnosi, fornire consulenza genetica prima dei test genetici e considerare esami di neuroimaging.
Trattare i sintomi e discutere in merito alla gestione delle fasi terminali nel più breve tempo possibile.
Offrire consulenza prima dei test genetici ai parenti di 1o grado, in particolare ai potenziali genitori, per prepararli a possibili reperti positivi e per ridurre il rischio di suicidio.
