La protoporfiria eritropoietica è dovuta a un deficit ereditario nell'attività dell'enzima ferrochelatasi. La protoporfiria legata all'X è dovuta a un aumento su base ereditaria dell'attività dell'acido delta-aminolevulinico sintasi-2. Gli enzimi che causano sia la protoporfiria eritropoietica sia la protoporfiria legata all'X sono presenti nella via biosintetica dell'eme (vedi tabella ). La protoporfiria eritropoietica e la protoporfiria legata all'X sono clinicamente quasi identiche. Si manifestano tipicamente nell'infanzia con prurito o bruciore alla pelle dopo anche una breve esposizione alla luce solare. I calcoli della colecisti sono frequenti in età più avanzata e la malattia epatica cronica insorge in circa il 10% dei casi. La diagnosi si basa sulla clinica e sugli aumentati livelli eritrocitari e plasmatici di protoporfirina. La prevenzione si basa sull'astensione da fattori scatenanti (p. es., esposizione al sole, alcol, digiuno). Gli impianti di afamelanotide possono ridurre la fotosensibilità. I sintomi cutanei acuti possono essere trattati da bagni freddi o da panni umidi, dagli analgesici e dai corticosteroidi topici e/o orali, sebbene l'evidenza obiettiva del beneficio sia debole. I pazienti con insufficienza epatica possono avere bisogno di trapianto di fegato, ma il trapianto di fegato non è curativo perché la fonte predominante dell'eccessiva produzione di protoporfirina è il midollo osseo.
(Vedi anche Panoramica sulle porfirie e Panoramica sulle porfirie cutanee.)
Poiché la protoporfiria legata all'X è così simile alla protoporfiria eritropoietica, a volte è considerata come una variante della protoporfiria eritropoietica.
Eziologia
La protoporfiria eritropoietica, che comprende circa il 90% delle presentazioni fenotipiche della protoporfiria eritropoietica deriva da un deficit ereditari dell'enzima ferrochelatasi. La modalità di trasmissione è autosomica recessiva; pertanto, le manifestazioni cliniche si verificano solo in persone con 2 alleli FECH difettosi, o più comunemente, uno difettoso e un allele wild-type a bassa espressione (1).
La protoporfiria legata all'X, che comprende il restante 10% dei casi, deriva da mutazioni con guadagno di funzione che aumentano l'attività della delta-aminolevulinico sintasi eritrospecifica (erythroid-specific delta-aminolevulinate synthase [ALAS 2]) nel midollo osseo; l'eredità è legata all'X. Il fenotipo delle femmine eterozigote può variare da asintomatica a quello dei maschi affetti (1).
La prevalenza del fenotipo della protoporfiria eritropoietica è circa di 1/75 000. Tuttavia, uno studio della Biobanca del Regno Unito ha rilevato che la prevalenza della protoporfiria eritropoietica era di circa 1/17 000 (2). Gli autori hanno attribuito questa maggiore prevalenza a diagnosi insufficienti. Le protoporfirine si accumulano nel midollo osseo e nei globuli rossi, entrano nel plasma e si depositano a livello cutaneo o vengono escrete dal fegato nella bile. Circa il 10% dei pazienti sviluppa una malattia cronica del fegato; alcuni di questi pazienti sviluppano la cirrosi, che può evolvere in insufficienza epatica. Una delle complicanze più comuni è la calcolosi biliare pigmentata a causa di elevate escrezioni di protoporfirina.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Balwani M, Doheny D, Bishop DF, et al: Loss-of-function ferrochelatase and gain-of-function erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase mutations causing erythropoietic protoporphyria and x-linked protoporphyria in North American patients reveal novel mutations and a high prevalence of X-linked protoporphyria. Mol Med 19(1):26–35, 2013. doi:10.2119/molmed.2012.00340
2. Dickey AK, Quick C, Ducamp S, et al: Evidence in the UK Biobank for the underdiagnosis of erythropoietic protoporphyria. Genet Med 23(1):140–148, 2021. doi:10.1038/s41436-020-00951-8
Sintomatologia
La gravità dei sintomi nella protoporfiria eritropoietica e nella protoporfiria legata al cromosoma X varia notevolmente, anche fra soggetti di una stessa famiglia. Uno studio suggerisce che livelli più elevati di protoporfirina eritrocitaria siano un importante determinante della gravità della malattia e del rischio di disfunzione epatica nei pazienti con protoporfiria eritropoietica o protoporfiria legata all'X (1).
Nella maggior parte dei pazienti i sintomi si manifestano nella prima infanzia. Una breve esposizione alla luce solare può causare dolore, bruciore, eritema e edema della pelle esposta. Di solito un neonato o un bambino piccolo piange per ore dopo anche una breve esposizione solare. Si dice spesso che i pazienti siano erroneamente affetti da "allergia solare". A volte il gonfiore cutaneo e l'eritema possono essere lievi o assenti, e la protoporfiria eritropoietica e la protoporfiria legata all'X può non essere diagnosticata più di qualsiasi altra delle porfirie.
© Springer Science+Business Media
By permission of the publisher. Da Bloomer J, Risheg H. In Gastroenterology and Hepatology: Liver. Edited by M Feldman (series editor) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
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Si possono sviluppare delle lesioni crostose intorno alle labbra e sul dorso delle mani, dopo una prolungata esposizione al sole. Tuttavia, non si verificano vesciche e cicatrici, come sono tipiche della porfiria variegata, coproporfiria ereditaria (vedi tabella Alcune porfirie meno comuni) e porfiria eritropoietica congenita.
Se la cute non è protetta per lungo tempo, questa può diventare grinzosa, spessa, ruvida e simile al cuoio (lichenificazione), specialmente sulle nocche. Possono svilupparsi solchi lineari periorali (bocca a carpa). I pazienti con protoporfiria legata all'X tendono ad avere fotosensibilità e malattie epatiche più gravi rispetto a quelli con protoporfiria eritropoietica.
Se non riconosciuta, la protoporfiria eritropoietica e la protoporfiria legata all'X possono causare problemi psicosociali dal momento che i bambini rifiutano inspiegabilmente di uscire di casa. La paura o l'anticipo del dolore possono essere così angoscianti che i bambini cominciano a diventare nervosi, tesi, aggressivi, o persino a sviluppare un senso di distacco dall'ambiente circostante o idee suicidarie.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al: Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
Diagnosi
Misurazione della protoporfirina eritrocitaria e plasmatica
Test genetici per le mutazioni genetiche di FECH o ALAS 2
La protoporfiria eritropoietica o la protoporfiria legata all'X deve essere sospettata nei bambini e negli adulti con fotosensibilità cutanea dolorosa, in assenza di vescicole o cicatrici. I calcoli biliari nei bambini devono indurre a eseguire i test per la protoporfiria eritropoietica e protoporfiria legata all'X. L'anamnesi familiare è generalmente negativa.
La diagnosi è confermata dal riscontro di elevati livelli di protoporfirina plasmatica ed eritrocitaria. Il picco di fluorescenza si verifica a 634 nm, dopo eccitazione a 410 nm.
La protoporfirina eritrocitaria deve essere frazionata per determinare le proporzioni di protoporfirina con zinco e quella priva di zinco. Nella protoporfiria eritropoietica, la percentuale di protoporfirina eritrocitaria che è priva di metalli è quasi sempre > 85%. La presenza di zinco protoporfirina > 15% suggerisce protoporfiria legata all'X.
Se misurata, i livelli di coproporfirina plasmatica e di porfirine urinari sono normali. La protoporfirina fecale può essere elevata, ma il livello coproporfirina è normale.
I potenziali portatori tra i parenti possono essere identificati riscontrando un aumento dei livelli di protoporfirina eritrocitaria e mediante test genetici, se una mutazione è già stata identificata nel caso indice.
Trattamento
Evitare l'esposizione al sole attraverso l'uso di indumenti protettivi e creme solari opache
Afamelanotide per la prevenzione degli eventi fototossici e per il miglioramento delle reazioni fototossiche
Trattamento sintomatico delle bruciature cutanee con impacchi freddi, FANS e corticosteroidi topici e/o orali
Trattamento delle complicanze epatobiliari
Il trattamento per la protoporfiria eritropoietica e per la protoporfiria legata all'X è simile. I pazienti con protoporfiria eritropoietica o protoporfiria legata all'X devono evitare l'esposizione al sole; devono essere usati indumenti protettivi, cappelli e creme solari luce-opache contenenti biossido di titanio o ossido di zinco.
L'afamelanotide, un congenere a lunga durata d'azione dell'ormone stimolante i melanociti (MSH), porta a un aumento della produzione di eumelanina; può essere somministrato una volta ogni 60 giorni sotto forma di un impianto sottocutaneo; riduce la fotosensibilità; consente una più lunga esposizione alla luce e migliora la qualità della vita (1).
Il beta-carotene orale, un antiossidante, riduce la fotosensibilità. Tuttavia, l'aderenza del paziente al beta-carotene è spesso scadente perché non è molto efficace nel controllare i sintomi e causa anche pigmentazione arancione della pelle; pertanto spesso è provata ma in genere non continuata. La dose di beta-carotene dipende dall'età del paziente (vedi tabella Dosi di beta-carotene nella protoporfiria eritropoietica).
Non è necessario evitare i farmaci che innescano le reazioni porfiriche acute (vedi il Drug Database for Acute Porphyria o l'American Porphyria Foundation drug database).
In alcuni pazienti, i sintomi cutanei acuti possono essere alleviati da bagni freddi o da panni umidi, dagli analgesici e dai corticosteroidi topici e/o orali. Tuttavia, molti pazienti non trovano tali misure molto efficaci. I sintomi possono richiedere fino a una settimana per risolversi.
Se queste misure sono inefficaci (p. es., il paziente ha un aumento della fotosensibilizzazione, aumentano i livelli di porfirine, progredisce l'ittero), la somministrazione di ematina e/o un'ipertrasfusione di globuli rossi (ossia, a livelli di emoglobina al di sopra della norma) può ridurre la sovrapproduzione di protoporfirina. La somministrazione di acidi biliari può facilitare l'escrezione biliare della protoporfirina.
La colestiramina o il carbone, assunti per via orale, sono stati utilizzati per interrompere il circolo enteroepatico di protoporfirine e aumentare l'escrezione fecale.
La vitamina E orale, 800 unità al giorno, viene utilizzata anche nella speranza che eserciti un effetto antiossidante ed epatoprotettivo, anche se l'evidenza obiettiva di un beneficio è scarsa.
I pazienti che sviluppano la malattia epatica in stadio terminale scompensato richiedono il trapianto di fegato. Come per la porfiria intermittente acuta, i pazienti con protoporfiria eritropoietica non sono eligibili per i punti di eccezione standardizzati del modello per la malattia epatica terminale. Tuttavia, il trapianto di fegato non risolve il difetto metabolico di base e l'epatopatia da protoporfiria eritropoietica spesso si sviluppa nel fegato trapiantato.
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è curativo per la protoporfiria eritropoietica, ma non è normalmente eseguito perché il rischio in genere supera i benefici. La strategia del trapianto di cellule staminali ematopoietiche dopo il trapianto di fegato cura la protoporfiria eritropoietica e impedisce che la protoporfiria eritropoietica ricorrente danneggi l'allotrapianto, ma il momento ottimale di questa strategia non è stato stabilito. I pazienti devono inoltre essere protetti dalle luci della sala operatoria durante il trapianto di fegato o altri interventi prolungati per evitare gravi infortuni fototossici agli organi interni. Le sorgenti luminose devono essere coperte con i filtri disponibili in commercio che bloccano lunghezze d'onda ~ 380-420 nm. Endoscopia, laparoscopia, e chirurgia addominale corta (< 1,5 h) di solito non provocano danni fototossici.
Consigli ed errori da evitare
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Sono importanti i colloqui regolari tra medico e paziente per fornire informazioni, discutere e presentare l'opportunità di consulenza genetiche, insieme ai controlli delle condizioni fisiche. Bisogna controllare ogni anno funzionalità epatica e globuli rossi e livelli plasmatici di protoporfirina.
I pazienti con i risultati dei test di funzionalità epatica devono essere valutati da un epatologo; una biopsia epatica può essere necessaria per stadiare il grado di fibrosi. I pazienti con malattia epatica cronica nota devono sottoporsi a un'ecografia, a una RM, o a una TC epatica di screening ogni 6 mesi per verificare la presenza di un carcinoma epatocellulare.
Livelli di vitamina D devono essere controllati perché carenza è comune (i pazienti tendono a evitare l'esposizione al sole); si possono somministrare delle supplementazioni se i livelli sono bassi.
Tutti i pazienti con protoporfiria eritropoietica e protoporfiria legata all'X devono ricevere il vaccino per l'epatite A e il vaccino per l'epatite B e bisogna sconsigliare loro l'assunzione di alcol.
Riferimento relativo al trattamento
1. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al: Afamelanotide for erythropoietic protoporphyria. N Engl J Med 373:48–59, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1411481.
Punti chiave
La protoporfiria eritropoietica provoca forte dolore, bruciore, eritema e edema della pelle anche dopo una breve esposizione alla luce del sole; i sintomi non sono causati da farmaci che scatenano le altre porfirie.
La cirrosi si sviluppa in circa il 10% dei pazienti, a volte progredendo verso l'insufficienza epatica.
Misurare i livelli della protoporfirina eritrocitaria e plasmatica.
Prevenire i sintomi evitando l'esposizione al sole e talvolta utilizzando farmaci (p. es., beta-carotene, afamelanotide).
Ematina e/o l'ipertrasfusione di globuli rossi possono ridurre la sovrapproduzione di protoporfirina.
La protoporfiria legata all'X è clinicamente simile alla protoporfiria eritropoietica, ma la fotosensibilità e le malattie del fegato sono più gravi rispetto alla protoporfiria eritropoietica.
Un indizio utile per la protoporfiria legata all'X è un'elevata percentuale di protoporfirina eritrocitaria, che è la zinco protoporfirina.
La gestione della protoporfiria legata all'X è simile a quella della protoporfiria eritropoietica.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
American Porphyria Foundation: mira a educare e sostenere i pazienti e le famiglie colpite da porfirie e a sostenere la ricerca del trattamento e della prevenzione delle porfirie
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: fornisce un elenco aggiornato dei farmaci disponibili negli Stati Uniti per assistere i medici nella prescrizione per i pazienti con porfirie
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: fornisce istruzione e supporto ai pazienti e alle loro famiglie; fornisce informazioni affidabili agli operatori sanitari; promuove e supporta la ricerca clinica per migliorare la diagnosi e la gestione delle porfirie
