La porfiria cutanea tarda è una porfiria epatica relativamente diffusa che colpisce soprattutto la cute. La malattia epatica è anche comune. La porfiria cutanea tarda è dovuta a un deficit acquisito o ereditato nell'attività di decarbossilasi epatica dell'uroporfobilinogeno, un enzima nella via biosintetica (vedi tabella ). Le porfirine si accumulano, in particolare quando vi è un aumento dello stress ossidativo negli epatociti, che di solito è causato da un aumento di ferro epatico, ma che può anche essere dovuto ad alcol, fumo, estrogeni, o epatite C o infezione da HIV. I sintomi comprendono fragilità cutanea, facile formazione di vesciche, principalmente sulle aree esposte al sole. La diagnosi si basa sul dosaggio delle porfirine urinarie e fecali. La differenziazione tra porfiria acuta cutanea, (coproporfiria ereditaria e porfiria variegata) è importante. La terapia comprende l'eliminazione del ferro mediante salassi e potenzia l'escrezione forzata di porfirine mediante basse dosi di trattamento con clorochina o idroclorochina. La prevenzione si basa sull'astensione da esposizione al sole, alcol, fumo, estrogeni e farmaci contenenti ferro e sul trattamento efficace delle infezioni di epatite C e HIV.
(Vedi anche Panoramica sulle porfirie e Panoramica sulle porfirie cutanee.)
Fisiopatologia della porfiria cutanea tarda
La porfiria cutanea tarda è causata da un deficit epatico di uroporfirinogeno decarbossilasi (vedi tabella Substrati ed enzimi coinvolti nella via biosintetica dell'eme). Le porfirine si accumulano nel fegato e vengono trasportate a livello della cute, dove causano fotosensibilità.
I farmaci che generalmente scatenano una porfiria acuta (vedi il Drug Database for Acute Porphyria o l'American Porphyria Foundation drug database) non causano una porfiria cutanea tarda.
Le patologie epatiche sono frequenti nella porfiria cutanea tarda e possono essere dovute in parte all'accumulo di porfirina, a un'infezione cronica da epatite C, a una concomitante emosiderosi o a un eccesso di ingestione di alcol. La cirrosi si presenta in ≤ 35% dei pazienti e il carcinoma epatocellulare nel 7-24% (più frequente negli uomini di mezza età).
Esistono due tipi principali di porfiria cutanea tarda:
Tipo 1: acquisita o sporadica (75-80% dei casi)
Tipo 2: ereditaria o familiare (20-25% dei casi)
C'è anche un raro tipo 3, che rappresenta < 1% dei casi.
Nella porfiria cutanea tarda di tipo 1, il deficit di decarbossilasi è limitato al fegato e non è presente nessuna predisposizione genetica. In genere si manifesta nell'età matura o in età avanzata. Si ritiene che il deficit enzimatico sia acquisito e causato da un aumentato dello stress ossidativo negli epatociti che porta a un'aumentata ossidazione dell'uroporfirinogeno o dell'uroporfirina, che non è un substrato dell'enzima, e alla formazione dell'inibitore uroporfometene. Anche gli estrogeni, l'eccesso di ferro e l'epatite C aumentano tale stress ossidativo negli epatociti.
Nella porfiria cutanea tarda di tipo 2, il deficit di decarbossilasi è ereditato in maniera autosomica dominante, con penetranza limitata. La carenza enzimatica è presente in tutte le cellule, compresi i globuli rossi. Si può sviluppare precocemente rispetto al tipo 1, occasionalmente durante l'infanzia. Il deficit parziale (~50%) dell'attività di uroporfirinogeno decarbossilasi in pazienti eterozigoti non è sufficiente di per sé a causare caratteristiche biochimiche o cliniche di porfiria cutanea tarda; altri fattori sono tenuti a causare la diminuzione > 75% dell'attività uroporfirinogeno decarbossilasi epatica necessaria per la manifestazione delle caratteristiche della porfiria cutanea tarda. Tali fattori possono includere elevati livelli di ferro epatico, uso di alcol, esposizione a idrocarburi alogenati, infezione da virus dell'epatite C o HIV, estrogeni e fumo. Questi fattori aumentano l'ossidazione di uroporfirinogeno e altri porfirinogeni per le porfirine corrispondenti e anche contribuiscono a formare inibitori dell'uroporfirinogeno decarbossilasi.
La porfiria epatoeritropoietica (vedi tabella Alcune porfirie meno comuni), che è caratterizzata da una carenza grave di uroporfirinogeno decarbossilasi, è molto rara ed è spesso considerata come una forma autosomica recessiva della porfiria cutanea tarda di tipo 2.
La porfiria cutanea tarda di tipo 3, che è molto rara, è ereditaria, ma senza alcun difetto nel gene UROD; un difetto in un altro gene non identificato sembra essere la causa.
I tipi 1 e 2 sono le principali forme di porfiria cutanea tarda. Esse presentano fattori precipitanti, sintomi e trattamento simili. La prevalenza complessiva può essere dell'ordine di 1/10 000, ma è probabilmente maggiore nelle persone esposte agli idrocarburi aromatici alogenati o altri fattori precipitanti della malattia.
Pseudoporfiria
L'insufficienza renale terminale, le radiazioni ultraviolette A e alcuni farmaci possono causare sintomi simili alla porfiria cutanea tarda senza elevati livelli di porfirine (pseudoporfiria). Farmaci comunemente implicati sono il furosemide, le tetracicline, i sulfamidici, e il naprossene e altri FANS.
Dal momento che le porfirine sono scarsamente dializzate, in alcuni pazienti sottoposti da lungo tempo a emodialisi, si sviluppa una condizione cutanea che ricorda la porfiria cutanea tarda; questa condizione è definita pseudoporfiria dell'insufficienza renale terminale.
Sintomatologia della porfiria cutanea tarda
I pazienti con porfiria cutanea tarda presentano una cute fragile, principalmente sulle aree esposte al sole. La fototossicità è ritardata, quindi i pazienti non sempre riescono ad associare l'esposizione alla luce solare con i sintomi.
© Springer Science+Business Media
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
By permission of the publisher. Da White K, Soter N. In Current Dermatologic Diagnosis and Treatment. Edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
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Si sviluppano bolle tese spontaneamente o dopo un piccolo trauma. Alcune bolle sono emorragiche. Le ulcere e le erosioni che ne seguono possono sviluppare delle infezioni secondarie; queste guariscono lentamente, lasciando cicatrici atrofiche. L'esposizione al sole occasionalmente può causare eritema, edema, o prurito.
Può anche svilupparsi una congiuntivite iperemica, mentre non sono interessate altre sedi mucose.
Possono svilupparsi aree di ipo o iperpigmentazione, così come possono manifestarsi ipertricosi faciale e alterazioni pseudosclerodermoidi.
Diagnosi della porfiria cutanea tarda
I livelli elevati di porfirine plasmatiche, uroporfirine ed eptacarbossil porfirina urinarie e isocoproporfirina fecale
In pazienti altrimenti sani, la cute fragile e la formazione di vescicole è indicativa di porfiria cutanea tarda. La differenziazione dalle porfirie acute con sintomi cutanei (porfiria variegata e coproporfiria ereditaria), è importante, dal momento che nei soggetti affetti da porfiria variegata e da coproporfiria ereditaria, i farmaci porfirinogenici possono scatenare anche sintomi neuroviscerali delle porfirie acute. Pregressi sintomi neurologici non altrimenti giustificabili, o dolori addominali possono essere indicativi di una porfiria acuta. Deve essere indagata una pregressa esposizione ad agenti chimici che possano causare una pseudoporfiria.
Sebbene tutte le porfirie che causano lesioni cutanee sono accompagnate da aumentati livelli plasmatici di porfirina, livelli aumentati di uroporfirina e di eptacarbossi porfirina urinarie e di isocoproporfirina fecale, indicano una porfiria cutanea tarda. Nella porfiria cutanea tarda è normale il livello urinario del precursore delle porfirine, il porfobilinogeno. L'acido delta-aminolevulinico urinario può essere leggermente aumentato (< 3 volte il limite superiore della norma). L'attività eritrocitaria dell'uroporfirinogeno decarbossilasi è normale nella porfiria cutanea tarda di tipo 1 e di tipo 3, ma è diminuita (del ~50%) in quella di tipo 2.
Tutti i pazienti con porfiria cutanea tarda devono essere sottoposti a screening per l'infezione da epatite C e HIV (1). Essi devono anche essere testati per il sovraccarico di ferro con livelli di sideremia e ferritina, e capacità totale di legare il ferro (total iron binding capacity, TIBC); se i risultati indicano un sovraccarico di ferro, deve essere eseguito il test per la mutazione del gene HFE per l'emocromatosi ereditaria (2).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Caballes FR, Sendi H, Bonkovsky HL: Hepatitis C, porphyria cutanea tarda and liver iron: an update. Liver Int 32(6):880–893, 2012. doi:10.1111/j.1478-3231.2012.02794.x
2. Bonkovsky HL, Guo JT, Hou W, et al: Porphyrin and heme metabolism and the porphyrias. Compr Physiol 3(1):365–401, 2013. doi:10.1002/cphy.c120006
Trattamento della porfiria cutanea tarda
Sono disponibili quattro strategie terapeutiche complementari:
Riduzione dei depositi di ferro nell'organismo
Aumento dell'escrezione di porfirina
Trattamento dell'epatite C cronica e dell'infezione da HIV, quando presente
Cessazione del consumo di alcol, fumo e estrogeni, quando presente
Queste strategie possono essere combinate per una remissione più rapida, sebbene di solito combinarle non sia necessario. Il trattamento è monitorato da determinazioni di ferritina sierica (se si usa una terapia di riduzione del ferro) e di escrezione urinaria di porfirina ogni 2 o 3 mesi fino alla remissione completa.
I pazienti devono smettere di consumare alcol e di fumare (compresa la marijuana).
L'eliminazione del ferro tramite salassi terapeutici è solitamente efficace. Si rimuove un'unità di sangue ogni settimana o 2. Quando la ferritina sierica scende leggermente al di sotto del normale, i salassi vengono interrotti. Di solito sono necessarie solo 6-10 sedute. In seguito a questo trattamento, i livelli urinari e plasmatici delle porfirine diminuiscono gradualmente, in maniera parallela ma un po' meno velocemente dei livelli di ferritina. La cute infine torna normale. Dopo la remissione, ulteriori salassi si rendono necessari solo nel caso di una recidiva. La terapia di riduzione del ferro è raccomandata anche quando è presente emocromatosi ereditaria. In questi pazienti la ferritina sierica target è 50-150 ng/mL (50-150 microgrammi/L).
Basse dosi di clorochina o di idrossiclorochina 100-125 mg per via orale 2 volte/settimana rimuovono l'eccesso di porfirine dal fegato e possibilmente da altri tessuti, aumentandone il tasso di escrezione. Dosi più alte possono causare un danno epatico transitorio e un peggioramento della porfiria. Quando si raggiunge la remissione, il trattamento viene sospeso.
La clorochina e l'idrossiclorochina non sono efficaci nella malattia renale avanzata, e il salasso è solitamente controindicato a causa di anemia sottostante. Tuttavia, l'eritropoietina ricombinante mobilizza l'eccesso di ferro, migliora l'anemia e permettendo l'effettuazione dei salassi. Nell'insufficienza renale terminale, si aggiunge la deferoxamina alla flebotomia per ridurre il ferro epatico e il ferro complessato è rimosso durante la dialisi. Sono necessari dializzatori con membrane ultrapermeabile e tassi elevati di flusso sanguigno.
I pazienti con porfiria cutanea tarda manifesta e infezione da epatite C devono essere valutati per il trattamento con farmaci antivirali ad azione diretta. Una precedente deplezione di ferro aumenta la risposta alla terapia antivirale a base di interferone, ma tale deplezione sembra non essere importante a causa dell'attuale trattamento con farmaci antivirali ad azione diretta altamente efficaci. La remissione delle lesioni cutanee da porfiria cutanea tarda dopo il trattamento antivirale è stata riportata, ma manca la documentazione della completa regressione dei difetti metabolici e del miglioramento a lungo termine. Tuttavia, sembra che valga la pena prima di tutto trattare e curare l'infezione da virus dell'epatite C prima di decidere la riduzione del ferro o la terapia con idrossiclorochina in questi pazienti (1). L'infezione da HIV deve essere trattata in modo appropriato durante il trattamento della porfiria cutanea tarda.
I bambini con porfiria cutanea tarda sintomatica sono trattati con salassi a piccole quantità o clorochina orale; il dosaggio è determinato secondo il peso corporeo.
I sintomi cutanei che si verificano durante la gravidanza sono trattati con flebotomia. Nei casi refrattari, può essere aggiunta la clorochina a basse dosi; non sono stati riportati effetti teratogeni. A seconda del grado di emodiluizione e esaurimento di ferro, i sintomi cutanei solitamente diminuiscono con l'avanzare della gravidanza.
La supplementazione postmenopausale con estrogeni o altre terapie con estrogeni, come per gli uomini con cancro alla prostata, viene interrotta durante il trattamento per la porfiria cutanea tarda. L'interruzione degli estrogeni induce spesso remissione. Se i sintomi postmenopausali sono fastidiosi si esegue, talvolta, la sostituzione degli estrogeni sistemici con quelli transdermici, ma possono esserci comunque alcuni rischi dovuti all'importanza dell'assorbimento sistemico.
La cimetidina è stata suggerita come trattamento della porfiria cutanea tarda, perché si ritiene che la cimetidina riduca l'ALA sintasi-1 epatica. Tuttavia, l'acido delta-aminolevulinico (ALA) sintasi-1 epatico non è up-regolato in maniera misurabile nella porfiria cutanea tarda. Pertanto, l'uso di routine della cimetidina nella gestione della porfiria cutanea tarda non è raccomandato (2).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Rudnick S, Bonkovsky HL: Hepatitis C and porphyria cutanea tarda in 2020. Aliment Pharmacol Therap 51:1432–1434, 2020. doi: 10.1111/apt.15728
2. Fujita Y, Sato-Matsumura KC: Effective treatment for porphyria cutanea tarda with oral cimetidine. J Dermatol 37(7):677–679, 2010. doi:10.1111/j.1346-8138.2010.00838.x
Prevenzione della porfiria cutanea tarda
I pazienti devono evitare l'esposizione al sole, utilizzando cappelli e indumenti e creme solari con ossido di zinco o di titanio. Le classiche creme solari che proteggono dai raggi UV sono inefficaci, mentre le creme che assorbono gli UVA, come quelle contenenti dibenzoilmetano, possono essere di un certo aiuto. L'ingestione di alcol deve essere evitata in modo permanente e bisogna sospendere il fumo. L'integrazione di estrogeni, specialmente somministrata per via transdermica a basse dosi, di solito può essere ripresa in sicurezza dopo una remissione della malattia.
Punti chiave
La porfiria cutanea tarda è di solito acquisita, ma può essere ereditaria.
Fattori scatenati includono elevati livelli di ferro epatico, uso di alcol, esposizione a idrocarburi alogenati, infezione da virus dell'epatite C o HIV.
I farmaci che generalmente scatenano una porfiria acuta non causano una porfiria cutanea tarda.
Misurare uroporfirine ed eptacarbossi porfirina urinarie e isocoproporfirine fecale.
Test per il sovraccarico di ferro con livelli sierici di ferro, ferritina e Capacità totale di legare il ferro (total iron binding capacity, TIBC).
Esaminare i pazienti che hanno un'elevata saturazione di ferritina sierica o di transferrina per le mutazioni del gene HFE.
Ridurre gli elevati depositi di ferro con salasso.
Rimuovere porfirine in eccesso dando clorochina o idrossiclorochina a basso dosaggio.
Trattare i pazienti con epatite C con farmaci antivirali ad azione diretta.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
American Porphyria Foundation: mira a educare e sostenere i pazienti e le famiglie colpite da porfirie e a sostenere la ricerca del trattamento e della prevenzione delle porfirie
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides an up-to-date list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: fornisce istruzione e supporto ai pazienti e alle loro famiglie; fornisce informazioni affidabili agli operatori sanitari; promuove e supporta la ricerca clinica per migliorare la diagnosi e la gestione delle porfirie
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
