I lipidi sono i grassi che vengono assorbiti dagli alimenti o sintetizzati da parte del fegato. I trigliceridi e il colesterolo contribuiscono maggiormente a una condizione patologica, malgrado tutti i lipidi siano fisiologicamente importanti.
Il colesterolo è un componente ubiquitario delle membrane cellulari, degli steroidi, degli acidi biliari e delle molecole di segnale.
I trigliceridi principalmente immagazzinano energia negli adipociti e nelle cellule muscolari.
Le lipoproteine sono strutture idrofile e sferiche che possiedono proteine di superficie (apoproteine o apolipoproteine) che rappresentano cofattori e ligandi per gli enzimi che processano i lipidi (vedi tabella Principali apoproteine ed enzimi coinvolti nel metabolismo dei lipidi).
Tutti i lipidi sono idrofobi e per lo più insolubili nel sangue, quindi richiedono il trasporto all'interno delle lipoproteine. Le lipoproteine sono classificate in base alla grandezza e alla densità (definita come il rapporto tra lipidi e proteine) e sono importanti perché elevati livelli di lipoproteine a bassa densità (low-density lipoproteins, LDL) e bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (high-density lipoproteins, HDL) rappresentano fattori di rischio maggiori per la cardiopatia aterosclerotica.
Le dislipidemie consistono nell'aumento del colesterolo plasmatico e/o dei trigliceridi, o in un basso livello di colesterolo HDL (HDL-C) che contribuisce allo sviluppo di aterosclerosi.
Panoramica sul metabolismo lipidico
Difetti delle vie di sintesi, processazione ed eliminazione delle lipoproteine possono portare all'accumulo di lipidi aterogenici nel plasma e nell'endotelio.
Metabolismo dei lipidi esogeni (di origine alimentare)
Più del 95% dei lipidi alimentari sono
Trigliceridi
Il restante 5% circa dei lipidi alimentari sono
Colesterolo (presente negli alimenti come colesterolo esterificato)
Vitamine liposolubili
Acidi grassi liberi
Fosfolipidi
Il metabolismo dei trigliceridi di origine alimentare inizia nello stomaco e nel duodeno dove i trigliceridi sono degradati in monogliceridi e in acidi grassi liberi dalla lipasi gastrica, dall'emulsificazione dovuta alla vigorosa peristalsi dello stomaco e dalla lipasi pancreatica. Gli esteri alimentari del colesterolo vengono de-esterificati in colesterolo libero mediante gli stessi meccanismi.
I monogliceridi, gli acidi grassi liberi e il colesterolo libero vengono quindi solubilizzati nell'intestino dalle micelle di acidi biliari, che li veicolano fino ai villi intestinali dove vengono assorbiti.
Una volta assorbiti negli enterociti, vengono riassemblati in trigliceridi e inclusi insieme al colesterolo all'interno dei chilomicroni, le lipoproteine più grandi.
I chilomicroni trasportano i trigliceridi e il colesterolo alimentari, dagli enterociti al circolo sistemico attraverso i vasi linfatici. Nei capillari del tessuto adiposo e muscolare, l'apoproteina C-II (apo C-II), presente sui chilomicroni, attiva la lipoprotein-lipasi endoteliale per convertire il 90% dei trigliceridi dei chilomicroni in acidi grassi e glicerolo, che vengono quindi internalizzati dagli adipociti e dalle cellule muscolari per l'accumulo e l'utilizzo di energia.
I remnant dei chilomicroni, ricchi in colesterolo, arrivano al fegato, dove vengono eliminati mediante un processo mediato dall'apoproteina E (apo E).
Metabolismo dei lipidi endogeni
Le lipoproteine sintetizzate dal fegato trasportano trigliceridi e colesterolo endogeni. Le lipoproteine circolano continuamente nel sangue, fino a quando i trigliceridi in esse contenuti non vengono captati dai tessuti periferici o le lipoproteine stesse non vengono eliminate dal fegato. I fattori che stimolano la sintesi epatica delle lipoproteine in genere determinano elevati livelli plasmatici di colesterolo e trigliceridi.
Le lipoproteine a bassissima densità (Very Low Density Lipoproteins, VLDL) contengono l'apoproteina B-100 (apo B), vengono sintetizzate nel fegato e trasportano trigliceridi e colesterolo ai tessuti periferici. La VLDL è la maniera in cui il fegato esporta i trigliceridi in eccesso derivati dagli acidi grassi liberi plasmatici e dai residui chilomicronici. La sintesi delle VLDL aumenta con l'aumento degli acidi grassi liberi intraepatici, come si verifica nelle diete ad alto contenuto lipidico e quando acidi grassi sono liberati dal tessuto adiposo in eccesso direttamente in circolo (p. es., nell'obesità e nel diabete mellito non controllato). L'apo C-II sulla superficie delle VLDL attiva la lipoprotein-lipasi endoteliale per scindere i trigliceridi in acidi grassi liberi e glicerolo, che vengono quindi assorbiti dalle cellule.
Le lipoproteine a densità intermedia (intermediate-density lipoproteins, IDL) sono il prodotto della processazione delle VLDL da parte della LPL (lipoprotein-lipasi). Le IDL sono le VLDL e i remnant entrambi ricchi in colesterolo, che vengono eliminati dal fegato o metabolizzati dalla lipasi epatica in LDL e che mantengono l'apo B-100.
Le lipoproteine a bassa densità (Low-density lipoproteins, LDL), i prodotti del metabolismo delle VLDL e delle IDL, sono le lipoproteine più ricche di colesterolo. Circa il 40-60% di tutte le LDL viene eliminato dal fegato in un processo mediato dall'apo B e dai recettori epatici per le LDL. La quota rimanente viene captata dai recettori epatici per le LDL o da recettori non epatici non specifici per le LDL (scavenger). I recettori epatici per le LDL sono down-regolati dall'arrivo del colesterolo al fegato attraverso i chilomicroni e da una dieta ricca in grassi saturi; vengono invece sovra-regolati da una dieta povera di grassi e colesterolo. I recettori scavenger non epatici, in particolare quelli dei macrofagi, captano l'eccesso di LDL, non processate dai recettori epatici. I monociti migrano nello spazio subendoteliale e diventano macrofagi; questi macrofagi captano LDL ossidate e formano cellule schiumose all'interno di placche aterosclerotiche.
La dimensione delle particelle LDL varia da grande e capace di galleggiare a piccola e densa. La LDL piccola e densa è particolarmente ricca in esteri di colesterolo, si associa a disturbi metabolici quali l'ipertrigliceridemia e l'insulino-resistenza.
Le lipoproteine ad alta densità (High-density lipoproteins, HDL) sono inizialmente lipoproteine prive di colesterolo, che vengono sintetizzate dagli enterociti e dal fegato. Il metabolismo delle lipoproteine ad alta densità è complesso, ma un ruolo delle lipoproteine ad alta densità è quello di captare colesterolo dai tessuti periferici e da altre lipoproteine e di trasportarlo dove è maggiormente richiesto, verso altre cellule, altre lipoproteine (attraverso la proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo) e nel fegato (per l'eliminazione). L'effetto principale delle HDL è anti-aterogeno.
L'efflusso di colesterolo libero dalle cellule è mediato dal trasportatore A1 del complesso legante l'ATP (ATP-binding cassette transporter A1, ABCA1), che si combina con l'apoproteina A-I (apo A-I) per produrre nuove HDL. Il colesterolo libero nelle HDL neoformate viene quindi esterificato dall'enzima lecitina-colesterolo acil transferasi (lecithin-cholesterol acyl transferase, LCAT), producendo HDL mature. I livelli plasmatici di HDL possono non rappresentare completamente il trasporto inverso di colesterolo, e gli effetti protettivi dati dagli elevati valori di HDL possono anche essere dovuti alle proprietà anti-ossidanti e anti-infiammatorie.
La lipoproteina (a) [Lp(a)] è una particella simil-LDL che contiene l'apoproteina (a), caratterizzata da 5 regioni ricche in cisteina dette kringles. Una di queste regioni è omologa al plasminogeno e si ritiene che inibisca competitivamente la fibrinolisi e predisponga quindi alla formazione di trombi. La Lp(a) può inoltre promuovere direttamente l'aterosclerosi. Le vie metaboliche della produzione ed eliminazione della Lp(a) non sono ben caratterizzate, ma i suoi livelli aumentano nei pazienti con malattia renale cronica, specialmente nei pazienti in dialisi.
