Test di laboratorio del fegato e della colecisti

L'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST) fuoriescono dagli epatociti danneggiati; pertanto, questi enzimi sono indicatori sensibili di danno agli epatociti. I valori normali veri dell'ALT variano da 29 a 33 UI/L negli uomini e da 19 a 25 UI/L nelle donne, i quali sono inferiori a quelli riportati da molti laboratori commerciali.

Valori notevolmente elevati (> 500 UI/L) che indicano necrosi epatocellulare acuta o lesioni, generalmente derivano dalle seguenti condizioni:

• Epatite virale acuta

• Epatite indotta da tossine o da farmaci

• Epatite ischemica/ipossica o infarto epatico

Alti livelli generalmente si mantengono per giorni o settimane, in base all'eziologia della lesione. Il grado di incremento può non riflettere l'entità del danno epatico. Le misurazioni seriali riflettono meglio la gravità e la prognosi di quanto non faccia una misurazione singola. Il ritorno a valori normali indica generalmente la guarigione a meno che non sia associato a un aumento della bilirubina e del tempo di protrombina o del rapporto internazionale normalizzato (INR) che può indicare insufficienza epatica acuta, anche detta insufficienza epatica fulminante. Nell'insufficienza epatica acuta, i livelli di enzimi possono normalizzarsi perché rimane solo un piccolo numero di epatociti; quindi, tale normalizzazione non indica un miglioramento della funzionalità epatica.

I livelli di aminotransferasi possono anche essere marcatamente elevati nei seguenti casi:

• Riacutizzazione di epatite autoimmune

• Riattivazione dell'epatite B cronica

• Epatopatia indotta da farmaci o tossine

• Passaggio di un calcolo biliare frequente

• Sindrome di Budd-Chiari acuta

• Steatosi epatica acuta della gravidanza

• Malattia di Wilson acuta

Aumenti modesti (da 300 a 500 UI/L) persistono in patologie croniche del fegato (p. es., epatite cronica) e nell'ostruzione biliare; talvolta però il passaggio di un calcolo biliare può temporaneamente portare a livelli particolarmente elevati.

Aumenti lievi (< 300 UI/L) non sono specifici e sono spesso presenti in patologie come

• Cirrosi

• Epatite virale cronica

• Steatosi epatica non alcolica

• Disturbi epatici colestatici

• Cancro epatocellulare, colangiocarcinoma, e carcinoma epatico metastatico

• Epatopatia alcolica e epatite alcolica

• Malattia del fegato indotta da farmaci

Le aminotransferasi possono essere moderatamente elevati o anche normali in alcuni disturbi epatici, come

• Emocromatosi

• Malattia epatica indotta da farmaci (come un danno epatico indotto da metotrexato o amiodarone)

• Epatite B cronica ed epatite C cronica

• Steatosi epatica non alcolica

• Disturbi epatici infiltranti (p. es., sarcoidosi epetica, amiloidosi)

• Deficit di alfa-1-antitripsina

• Colangite biliare primitiva

• Colangite sclerosante primitiva

Valori elevati di alanina aminotransferasi (ALT) sono alquanto specifici per danno epatico. Dato che l'aspartato aminotransferasi (AST) è presente in cuore, muscoli scheletrici, reni e pancreas, livelli elevati di AST possono riflettere rabdomiolisi o lesioni a uno di questi organi. Nella maggior parte dei disturbi epatici, il rapporto aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) è < 1. Tuttavia, nelle malattie epatiche alcol-correlate, il rapporto è caratteristicamente > 2 perché il piridossal-5'-fosfato è in genere carente nei pazienti con disturbi legati all'uso di alcol; questo è necessario per la sintesi dell'alanina aminotransferasi (ALT), ma è meno essenziale per la sintesi dell'aspartato aminotransferasi (AST). Questa carenza spiega anche perché aumenti di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) in genere non siano elevati (< 300 UI/L) in questi pazienti.

La lattato deidrogenasi (LDH, lactate dehydrogenase), comunemente inclusa nelle analisi di routine, è presente in molti altri tessuti ed è poco sensibile e non specifica per il danno epatocellulare. L'LDH è in genere elevata nell'epatite ischemica e nei tumori che infiltrano ampiamente il fegato.

La bilirubina, il pigmento della bile, è prodotta dalla degradazione delle proteine dell'eme, per lo più dell'emoglobina presente nei globuli rossi senescenti. La bilirubina non coniugata (libera) non è idrosolubile e non può essere escreta nelle urine; la maggior parte della bilirubina coniugata è legata all'albumina nel plasma. La bilirubina è coniugata nel fegato con l'acido glucuronico per formare il diglucuronide, più solubile in acqua della bilirubina. La bilirubina coniugata è poi escreta attraverso il tratto biliare nel duodeno, dove viene metabolizzata in urobilinogeni (alcuni dei quali vengono riassorbiti e riescreti nella bile), quindi in urobiline color arancio (di cui la maggior parte viene eliminata nelle feci). Questi pigmenti biliari conferiscono alle feci il loro tipico colore.

L'iperbilirubinemia deriva da uno o più dei seguenti:

• Aumento della produzione di bilirubina

• Captazione o coniugazione epatica ridotte

• Diminuita escrezione biliare (vedi Ittero)

Normalmente la bilirubina totale è soprattutto non coniugata, con valori < 1,2 mg/dL (< 20 micromol/L). Il frazionamento misura la percentuale di bilirubina che è coniugata (ossia, diretta, così chiamata perché viene misurata direttamente, senza la necessità di solventi). Il frazionamento è per lo più utile nell'ittero neonatale e per valutare l'incremento della bilirubina quando gli altri esami del fegato sono normali, suggerendo che una patologia epatobiliare non ne è responsabile.

L'iperbilirubinemia non coniugata (frazione indiretta della bilirubina > 85%) riflette un'aumentata produzione di bilirubina (p. es., emolisi) o un difetto nella captazione o coniugazione epatiche (p. es., sindrome di Gilbert). Tali incrementi della bilirubina non coniugata sono generalmente < 5 volte la norma (< 6 mg/dL [< 100 micromol/L]) a meno che non ci sia una concomitante epatopatia.

L'iperbilirubinemia coniugata (frazione diretta della bilirubina > 50%) è dovuta a una ridotta formazione o escrezione di bile (colestasi). Quando associati ad altre anomalie nei test epatici, alti livelli sierici di bilirubina indicano disfunzione epatocellulare e/o del tratto biliare. La bilirubina sierica è alquanto poco sensibile per la disfunzione epatica. Tuttavia, lo sviluppo di grave iperbilirubinemia nella colangite biliare primitiva (precedentemente chiamata cirrosi biliare primitiva), colangite sclerosante primitiva, epatite correlata all'alcol, e insufficienza epatica acuta suggerisce una prognosi sfavorevole.

La bilirubinuria riflette la presenza di bilirubina coniugata nelle urine; la bilirubina si riversa nelle urine perché i livelli nel sangue sono notevolmente elevati, indicando una grave malattia. La bilirubina non coniugata non è idrosolubile ed è legata all'albumina, pertanto non può essere escreta nelle urine. La bilirubinuria può essere identificata al letto del paziente mediante le strisce in commercio per l'esame delle urine nell'epatite virale acuta o in altre malattie epatobiliari ancor prima che compaia l'ittero. Tuttavia, l'accuratezza diagnostica di tale test delle urine è limitata. I risultati possono essere falsamente negativi quando il campione di urina è stato conservato a lungo, è stata ingerita vitamina C, o l'urina contiene nitrati (p. es., a causa di infezioni delle vie urinarie). Allo stesso modo, gli aumenti nell'urobilinogeno non sono né specifici né sensibili.

Un aumento nei valori di questo enzima epatocitario suggerisce una colestasi. Gli incrementi possono non essere specifici perché la fosfatasi alcalina consiste in molti isoenzimi e ha una distribuzione extraepatica diffusa (p. es., nella placenta, nell'intestino tenue, nei globuli bianchi, nei reni, e in particolare nelle ossa).

I livelli di fosfatasi alcalina aumentano di ≥ 4 volte il normale 1-2 giorni dopo l'insorgenza di un'ostruzione biliare, indipendentemente dalla sede dell'ostruzione. I valori possono rimanere elevati per giorni dopo che l'ostruzione si è risolta perché l'emivita della fosfatasi alcalina è di circa 7 giorni. Aumenti fino a 3 volte il valore normale si verificano in molti disturbi epatici, tra cui

• Disturbi epatici colestatici cronici con epatite (ossia, epatite virale, colangite biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, danno epatico indotto da farmaci)

• Cirrosi

• Lesioni occupanti spazio (p. es., carcinoma)

• Disturbi infiltranti (p. es., amiloidosi, sarcoidosi, tubercolosi, metastasi, ascessi)

• Epatite sifilitica (la fosfatasi alcalina può essere eccessivamente elevata rispetto alle modeste variazioni negli altri test del fegato)

• Dopo rigetto di trapianto di fegato

Aumenti isolati (ossia, quando gli altri risultati dei test epatici sono normali) possono accompagnare

• Lesioni focali epatiche (p. es., ascesso, tumore)

• Ostruzione parziale o intermittente di un dotto biliare (p. es., calcolo, stenosi, colangite sclerosante, colangiocarcinoma)

• Epatite sifilitica

• Malattie infiltrative

• Disturbi epatici colestatici cronici (ossia, colangite biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, danno epatico indotto da farmaci)

• Dopo rigetto di trapianto di fegato

Aumenti isolati si possono verificare anche in assenza di un manifesto disturbo biliare o del fegato, come negli esempi seguenti:

• Alcuni tipi di cancro senza un manifesto interessamento epatico (p. es., carcinoma broncogeno, linfoma di Hodgkin, carcinoma renale)

• Dopo ingestione di cibi grassi (a causa di un enzima prodotto nell'intestino tenue)

• Gravidanza (a causa di un enzima prodotto nella placenta)

• Bambini e adolescenti che sono ancora in crescita (a causa della crescita delle ossa)

• Insufficienza renale cronica (a causa di un enzima prodotto nell'intestino e nell'osso)

I livelli di gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) o 5′-nucleotidasi, che sono più specifici per il fegato, possono differenziare fonti epatiche da fonti extraepatiche di fosfatasi alcalina in maniera migliore rispetto al frazionamento della fosfatasi alcalina, che è tecnicamente difficile. Inoltre, negli anziani altrimenti asintomatici, un aumento della fosfatasi alcalina di solito proviene dall'osso (p. es., nella malattia di Paget) e può non richiedere ulteriori indagini per danno epatico.

L'aumento dei valori di questo enzima è sensibile quanto quello della fosfatasi alcalina nell'evidenziare la colestasi e l'ostruzione biliare, ma è più specifico, indicando quasi sempre una disfunzione epatobiliare. Poiché i valori della fosfatasi alcalina e della 5′-nucleotidasi non sono sempre correlati, una può essere normale mentre l'altra è aumentata.

I valori di questo enzima incrementano nelle disfunzioni epatobiliari, soprattutto nella colestasi e sono correlati in modo approssimativo ai valori della fosfatasi alcalina e della 5′-nucleotidasi. I valori non aumentano a causa di lesioni ossee durante l'infanzia o la gravidanza. Tuttavia, l'alcol e alcuni farmaci (p. es., alcuni anticonvulsivanti, warfarin), prodotti di erboristeria e cibi possono indurre gli enzimi microsomiali epatici (citocromo P-450), aumentando notevolmente le gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) e quindi limitandone la specificità.

Il tempo di protrombina può essere espresso in unità di tempo (secondi) o, preferibilmente, come il rapporto tra il tempo di protrombina misurato del paziente e il valore di controllo del laboratorio (rapporto internazionale normalizzato, INR, vedi Esami). Il rapporto internazionale normalizzato (INR) è più preciso del tempo di protrombina per il monitoraggio nella terapia anticoagulante. Il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato (INR) sono misure affidabili della capacità epatica di sintetizzare il fibrinogeno e i fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti: fattori II (protrombina), VII, IX, e X. Alcune modificazioni si possono verificare rapidamente, dal momento che alcuni dei fattori della coagulazione coinvolti hanno una breve emivita biologica (p. es., 6 h per il fattore VII). Le alterazioni indicano una grave disfunzione epatocellulare, un segno infausto nei disturbi acuti del fegato. Nella malattia epatica cronica, un tempo di protrombina o un rapporto internazionale normalizzato (INR) in aumento indicano la progressione dell'insufficienza epatica. Il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato (INR) di fatto non aumentano nella disfunzione epatica di lieve entità e sono spesso normali nella cirrosi compensata.

Un tempo di protrombina prolungato e un rapporto internazionale normalizzato (INR) alterato possono dipendere da altre malattie della coagulazione, come la coagulopatia da consumo o il deficit di vitamina K. Il malassorbimento dei grassi, inclusa la colestasi, può causare un deficit di vitamina K. Nella colestasi cronica, un'importante disfunzione epatocellulare può essere esclusa se la somministrazione di vitamina K (10 mg sottocute o EV) corregge il tempo di protrombina per un valore al ≥ 30% entro 24 h.

Gli epatociti sintetizzano la maggior parte delle proteine sieriche, incluse l'alfa- e le beta-globuline, l'albumina e i fattori della coagulazione (ma non il fattore VIII, prodotto dall'endotelio vascolare o le gamma-globuline che sono prodotte dalle cellule B). Gli epatociti possono produrre anche proteine che aiutano nella diagnosi dei disturbi specifici:

• Alfa-1 antitripsina (assente o ridotta in carenza di alfa-1 antitripsina)

• Ceruloplasmina (ridotta nella malattia di Wilson)

• Transferrina (saturata con il ferro nell'emocromatosi)

• Ferritina (notevolmente aumentata nell'emocromatosi)

Queste proteine generalmente aumentano in risposta al danno (p. es., infiammazione) in vari tessuti, pertanto gli aumenti possono non riflettere specificamente disturbi epatici. Viceversa, i livelli sierici di queste proteine possono diminuire nella cirrosi.

L'albumina sierica di solito diminuisce nelle epatopatie croniche a causa di un aumento del volume di distribuzione (p. es., dovuto all'ascite), di una riduzione della sintesi epatica, o di entrambi. Valori < 3 g/dL (< 30 g/L) suggeriscono diminuita sintesi, causata da una delle seguenti:

• Cirrosi avanzata (la causa più comune)

• Epatopatia alcolica

• Infiammazione cronica

• Denutrizione proteica

L'ipoalbuminemia può essere dovuta anche a un'eccessiva perdita di albumina da parte dei reni (p. es., sindrome nefrotica), dell'intestino (ossia, a causa di gastroenteropatie proteino-disperdenti) o della cute (p. es., dovuta a ustioni o a dermatite esfoliativa).

Poiché l'albumina ha un'emivita di circa 20 giorni, i livelli sierici in genere richiedono settimane per aumentare o diminuire, anche se i cambiamenti possono essere rapidi nelle malattie critiche.

I composti azotati che raggiungono il colon (p. es., proteine ingerite, urea secreta) sono degradati dai batteri residenti, rilasciando ammoniaca. L'ammoniaca viene poi assorbita e trasportata attraverso la vena porta al fegato. Il fegato sano prontamente assorbe l'ammoniaca dalla vena porta e la converte in glutammina, che è metabolizzata dai reni in urea per essere escreta. Nei pazienti con shunt porto-sistemico ed epatopatia cronica, il fegato malato non elimina l'ammoniaca, che entra quindi nella circolazione sistemica, contribuendo in qualche modo all'encefalopatia porto-sistemica (epatica). Elevati livelli di ammoniaca si verificano nell'encefalopatia epatica, ma i livelli possono essere falsamente bassi o alti. Nei disturbi epatici avanzati, le seguenti condizioni possono aumentare i livelli di ammoniaca:

• Pasti ricchi in proteine

• Emorragia gastrointestinale

• Ipokaliemia

• Alcalosi metabolica

• Alcuni farmaci (p. es., alcol, barbiturici, diuretici, oppiacei, valproato)

• Chemioterapia ad alte dosi

• Nutrizione parenterale

• Insufficienza renale

• Sforzo muscolare estremo e atrofia muscolare

• Intossicazione da salicilato

• Shock

• Ureterosigmoidostomia

• Infezione delle vie urinarie da microrganismo produttore di ureasi (p. es., Proteus mirabilis)

Dal momento che l'entità dell'aumento dei valori dell'ammonio è scarsamente correlata con la gravità dell'encefalopatia epatica nelle epatopatie croniche, questi livelli hanno una limitata utilità nel monitoraggio della terapia.

Nell'insufficienza epatica acuta, elevati livelli di ammoniaca arteriosa si verificano a causa di una grave disfunzione acuta degli epatociti e/o di necrosi, al contrario dello shunt porto-sistemico, e possono essere un indicatore prognostico negativo.

Nei disturbi epatici cronici le immunoglobuline seriche spesso aumentano. Tuttavia, questi aumenti non sono specifici e possono non essere clinicamente utili. I valori aumentano lievemente nell'epatite acuta, moderatamente nell'epatite cronica attiva e marcatamente nell'epatite autoimmune. Il modello di incremento dell'immunoglobulina aggiunge poche informazioni, nonostante diverse immunoglobuline siano generalmente molto elevate in diversi disturbi:

• IgM nella colangite biliare primitiva (precedentemente chiamata cirrosi biliare primitiva)

• IgA nell'epatopatia alcolica

• IgG nell'epatite autoimmune e nell'epatite virale

Questi anticorpi eterogenei sono positivi, di solito a titolo molto elevato, in > 95% dei pazienti con una colangite biliare primitiva. Sono anche occasionalmente presenti nelle seguenti condizioni:

• Epatite autoimmune

• Epatite farmaco-indotta

• Altre malattie autoimmuni, come disturbi del tessuto connettivo, miastenia grave, tiroidite autoimmune, morbo di Addison, e anemia emolitica autoimmune

Gli anticorpi antimitocondriali possono aiutare a stabilire la causa della colestasi perché in genere sono assenti nell'ostruzione delle vie biliari extraepatiche e nella colangite sclerosante primitiva.

Altri anticorpi possono aiutare nella diagnosi delle seguenti condizioni:

• Epatite autoimmune: gli anticorpi antimuscolo liscio contro actina, gli anticorpi antinucleo (ANA) che forniscono un'omogenea (diffusa) fluorescenza, e gli anticorpi antimicrosoma di fegato-rene tipo 1 (anti-LKM1) sono spesso presenti.

• Colangite biliare primitiva: l'anticorpo antimitocondriale è la chiave per la diagnosi.

• Colangite sclerosante primitiva: gli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (Perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies [p-ANCA]) possono contribuire a facilitare la diagnosi.

• Colangiopatia IgG4: l'immunoglobulina G4 è spesso elevata.

Alterazioni isolate dei valori di uno qualsiasi di questi anticorpi non sono mai diagnostiche e non rivelano la patogenesi.

L'alfa-fetoproteina, una glicoproteina normalmente sintetizzata dal sacco vitellino nell'embrione e poi dal fegato fetale, è elevata nei neonati e quindi nella madre gravida. I valori di alfa-fetoproteina diminuiscono rapidamente durante il primo anno di vita, per raggiungere i valori dell'adulto (normalmente < 10-20 ng/mL o < 10-20 mg/L dipende dal laboratorio) entro l'età di 1 anno. Un aumento di alfa-fetoproteina, non importa quanto piccolo, deve indurre prontamente la considerazione del carcinoma epatocellulare. I livelli di alfa-fetoproteina sierica correlano generalmente con le dimensioni del tumore, con la differenziazione e con il coinvolgimento metastatico. Poiché piccoli tumori possono produrre livelli bassi di alfa-fetoproteina, valori crescenti suggeriscono la presenza di carcinoma epatocellulare, specialmente quando i tumori sono > 3 cm nel diametro. L'alfa-fetoproteina aiuta anche a predire la prognosi.

Lievi aumenti di alfa-fetoproteina possono verificarsi anche nelle epatiti acute e croniche, riflettendo probabilmente la rigenerazione del fegato; l'alfa-fetoproteina occasionalmente può aumentare fino a 500 ng/mL nell'insufficienza epatica acuta (fulminante). Alti livelli di alfa-fetoproteina possono verificarsi in pochi altri disturbi (p. es., teratocarcinomi embrionali, epatoblastomi nei bambini, alcune metastasi epatiche da tumori del tratto gastrointestinale, alcuni colangiocarcinomi), ma tali circostanze non sono frequenti e generalmente possono essere differenziate sulla base di dati clinici e istopatologici.

I livelli di sensibilità, di specificità, e il picco di alfa-fetoproteina in pazienti con carcinoma epatocellulare variano a seconda della popolazione, che riflette le differenze in fattori quali la prevalenza dell'epatite e l'etnia. Nelle zone con una prevalenza relativamente bassa di epatite (p. es., nord America, Europa occidentale). Valori soglia dell'AFP da 20 ng/mL a 100 ng/mL (da 20 mcg/L a 100 mcg/L) hanno una sensibilità del 61% e una specificità dell'86% (1). Tuttavia, non tutti i carcinomi epatocellulari producono alfa-fetoproteina. Perciò l'alfa-fetoproteina non è un test di screening ideale ma ha un ruolo nel rilevare il carcinoma epatocellulare e può essere usato per monitorare la risposta al trattamento. Livelli superiori al normale (> 20 ng/mL [20 mcg/L]), in particolare quando si ha un incremento progressivo, suggeriscono un carcinoma epatocellulare. Nei pazienti cirrotici con una massa e un valore elevato (p. es., > 200 ng/mL [200 mcg/L]), il valore predittivo è alto. L'uso combinato di alfa-fetoproteina ed ecografia permette in genere uno screening adeguato.

Il grado di fibrosi epatica può essere valutato utilizzando molteplici esami del sangue non invasivi. Questi comprendono test basati su risultati di laboratorio comuni, tra cui AST, ALT, e piastrine, come il punteggio APRI, FIB4, e il nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) fibrosis score e punteggi proprietari, come il FibroTest^TM (noto come FibroSure^® negli Stati Uniti), che incorpora più parametri. Questi pannelli ematici possono distinguere tra i pazienti senza fibrosi e quelli con fibrosi avanzata, ma sono in gran parte incapaci di distinguere i vari stadi della fibrosi. Questi pannelli di analisi del sangue sono spesso usati in combinazione con l'elastografia ad ultrasuoni o l'elastografia impulsionale a vibrazione controllata per valutare la fibrosi epatica, in particolare nei pazienti con epatite C cronica e con steatosi epatica non alcolica.

1. 1. Zhang J, Chen G, Zhang P, et al: The threshold of alpha-fetoprotein (AFP) for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysisPLoS One 15(2):e0228857, 2020. doi: 10.1371/journal.pone.0228857