Il fegato è un organo complesso dal punto di vista metabolico. Gli epatociti (cellule del parenchima epatico) svolgono le funzioni metaboliche fondamentali del fegato che includono:
La formazione e l'escrezione della bile come una componente del metabolismo della bilirubina (vedi Panoramica sul metabolismo della bilirubina)
La sintesi dei lipidi e la secrezione delle lipoproteine plasmatiche
Il controllo del metabolismo del colesterolo
La sintesi dell'urea, dell'albumina sierica, dei fattori della coagulazione, degli enzimi e di numerose altre proteine
Il metabolismo e l'inattivazione di farmaci e di altre sostanze estranee all'organismo
Panoramica sulla struttura del fegato
A livello cellulare, le triadi portali sono costituite da rami terminali adiacenti e paralleli dei dotti biliari, della vena porta e dell'arteria epatica che costeggiano gli epatociti. I rami terminali delle vene sovraepatiche sono al centro dei lobuli epatici. Il sangue scorre dalla triade portale, attraversa l'epatocita, drena attraverso i rami venosi posti al centro del lobulo, rendendo il centro del lobulo l'area più suscettibile di ischemia.
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Panoramica sul metabolismo della bilirubina
Il catabolismo dell'emoglobina produce bilirubina (un prodotto di scarto insolubile) e altri pigmenti biliari. La bilirubina per essere escreta deve essere resa idrosolubile. Questa trasformazione si svolge in 5 tappe: formazione, trasporto nel plasma, captazione epatica, coniugazione ed escrezione biliare.
Formazione: giornalmente si formano circa 250-350 mg di bilirubina non coniugata; il 70-80% deriva dal catabolismo dei globuli rossi mentre il 20-30% (frazione precoce della bilirubina) deriva dalla degradazione di altre proteine dell'eme nel fegato e nel midollo osseo. L'emoglobina viene degradata a ferro e biliverdina, che viene poi convertita a bilirubina.
Trasporto nel plasma: la bilirubina non coniugata (bilirubina indiretta) non è idrosolubile ed è quindi trasportata nel plasma legata all'albumina. Essa non riesce a passare attraverso la membrana glomerulare nelle urine. Alcune situazioni cliniche (p. es., l'acidosi) e l'assunzione di alcuni farmaci (p. es., i salicilati, alcuni antibiotici) ostacolano il legame tra bilirubina e albumina.
Captazione epatica: il fegato capta la bilirubina libera ma non capta la bilirubina legata all'albumina.
Coniugazione epatica: la bilirubina non coniugata viene coniugata nel fegato mediante la formazione di un complesso con l'acido glicuronico (coniugato alla bilirubina [diretta]). Questa reazione, catalizzata dall'enzima microsomiale glicuronil-transferasi, rende il pigmento idrosolubile.
Escrezione biliare: i minuscoli canalicoli biliari formati da epatociti adiacenti, confluiscono progressivamente nei duttuli, nei dotti biliari interlobulari e quindi nei più grandi dotti epatici. A livello dell'ilo epatico il dotto epatico principale confluisce con il dotto cistico, che proviene dalla colecisti, per costituire il dotto biliare comune, che drena nel duodeno, a livello dell'ampolla di Vater.
La bilirubina coniugata viene escreta nei canalicoli biliari insieme agli altri costituenti della bile. Nell'intestino, i batteri metabolizzano la bilirubina per formare l'urobilinogeno, che viene ulteriormente metabolizzato a formare la stercobilina, che rende le feci di colore marrone. Nell'ostruzione completa delle vie biliari, le feci perdono il loro normale colore e diventano di colore grigiastro chiaro (feci di colore simile all'argilla). Parte dell'urobilinogeno viene riassorbita, estratta dagli epatociti e riescreta nella bile (circolazione enteroepatica). Una piccola quantità viene escreta nelle urine.
Dato che la bilirubina coniugata viene escreta nelle urine mentre la bilirubina non coniugata non lo è, solo l'iperbilirubinemia coniugata (p. es., dovuta a ittero epatocellulare o colestatico) causa bilirubinuria.
Fisiopatologia delle patologie epatiche
Le malattie del fegato possono derivare da situazioni multifattoriali che comprendono le infezioni, i farmaci, le tossine, l'ischemia e i fattori autoimmuni. Occasionalmente, le malattie del fegato si verificano nel postoperatorio. La maggior parte delle alterazioni epatiche causa un certo grado di danno e di necrosi epatocellulari, che è responsabile delle alterazioni di alcuni esami di laboratorio e, a volte, dei sintomi. I sintomi possono essere dovuti all'epatopatia stessa (p. es., ittero dovuto all'epatite acuta) o alle complicanze della malattia epatica (p. es., sanguinamento gastrointestinale acuto dovuto a cirrosi e ipertensione portale).
Nonostante la necrosi, il fegato si può autorigenerare. Anche le necrosi estese possono guarire completamente (p. es., nell'epatite virale acuta). L'incompleta rigenerazione e la fibrosi possono, comunque, derivare da lesioni che interessano più lobuli interi e vicini o da un danno meno pronunciato, ma persistente.
Specifiche malattie possono alterare determinate funzioni epatiche o strutture epatobiliari (p. es., l'epatite virale acuta è principalmente causata da alterazioni a carico degli epatociti, la colangite biliare primitiva da disturbi della secrezione biliare e cirrosi, da fibrosi epatica e ipertensione portale). La parte del sistema epatobiliare interessata determina i sintomi, i segni e le anomalie di laboratorio (vedi Diagnosi di malattie epatiche e biliari). Alcune malattie (p. es., grave epatopatia alcolica) interessano più strutture epatiche, causando una combinazione di sintomi, segni e alterazioni di laboratorio.
La prognosi delle gravi complicanze è peggiore nei soggetti anziani, che hanno minori capacità di guarire dai gravi stress fisiologici e di tollerare l'aumento di sostanze tossiche.
