La malattia trofoblastica gestazionale è la proliferazione di tessuto trofoblastico fetale nella donna in gravidanza o da poco gravida. I sintomi possono comprendere un eccessivo ingrossamento dell'utero, vomito, sanguinamento vaginale e preeclampsia, che di solito si manifestano all'inizio della gravidanza. La diagnosi comprende la misurazione della subunità beta della gonadotropina corionica umana, l'ecografia pelvica e la conferma mediante biopsia. I tumori sono rimossi con curettage di aspirazione. Se la malattia persiste dopo la rimozione, è indicata la chemioterapia.
La malattia gestazionale trofoblastica comprende una gamma di disturbi proliferativi che vanno dalle mole idatiformi non neoplastiche alle malattie neoplastiche maligne. Questi disturbi originano dallo strato trofoblastico dell'embrione, che circonda la blastocisti e si sviluppa nel corion e nell'amnione (vedi figura Placenta ed embrione a circa 11 4/7 settimane di gestazione).
La malattia trofoblastica gestazionale può verificarsi durante o dopo una gravidanza intrauterina o ectopica. Il rischio è aumentato nelle gravidanze nelle donne agli estremi della vita riproduttiva, specialmente dopo i 45 anni. Durante una gravidanza, la malattia in genere provoca aborto spontaneo, eclampsia o morte fetale.
La neoplasia trofoblastica gestazionale è classificata come mole idatiformi o neoplasie trofoblastiche gestazionali:
Le mole idatiformi sono tumori benigni della placenta con potenziale maligno. Sono costituiti da proliferazioni di trofoblasti villosi. Essi sono ulteriormente classificati come mola completa o parziale.
Le neoplasie trofoblastiche gestazionali sono tumori maligni placentari. Questi tumori comprendono la neoplasia trofoblastica gestazionale postmolare (neoplasia trofoblastica gestazionale che si sviluppa dopo una gravidanza molare), il tumore trofoblastico del sito placentare, il tumore trofoblastico epitelioide, il coriocarcinoma e la mola invasiva.
Le mole idatiformi sono più frequenti nelle donne < 17 anni o > 35 anni e in coloro che hanno avuto in precedenza una malattia trofoblastica gestazionale. Negli Stati Uniti, le mole idatiformi si verificano in 1 su 1000-1200 gravidanze e in 1 su 600 aborti indotti (1, 2). Essi sono di solito diagnosticati durante la prima metà della gravidanza.
Ci sono due tipi di gravidanza molare:
Mola completa: il tessuto placentare è anomalo e il tessuto fetale non si forma. Le mole complete sono diploidi. La maggior parte è 46XX e deriva dalla fecondazione da parte di un singolo spermatozoo che poi si duplica; il nucleo dell'uovo è assente o inattivato. Tuttavia, alcuni derivano dalla fecondazione dispermica e possono essere 46 XY.
Mola parziale: una gravidanza molare parziale può contenere tessuto placentare normale con tessuto placentare anomalo. Un feto può svilupparsi ma non è in grado di sopravvivere; l'aborto spontaneo di solito si verifica all'inizio della gravidanza. Le mole parziali sono triploidi, derivanti dalla fecondazione da parte di due spermatozoi o di uno spermatozoo diploide.
La maggior parte (> 80%) delle mole idatiformi è benigna. Nelle pazienti con una precedente mola parziale o completa, l'incidenza di una seconda mola in gravidanze successive è dell'1-2%. Le pazienti che hanno avuto una mola devono eseguire un'ecografia precocemente nelle gravidanze successive, e la placenta deve essere inviata per la valutazione patologica. Le pazienti con gravidanze molari consecutive richiedono test genetici della linea germinale per le mutazioni di NLRP7 e KHDC3L.
Il coriocarcinoma si sviluppa dopo il 2-3% delle mole idatiformi, più comunemente dopo una mola completa piuttosto che parziale. Dopo una mola idatiforme completa, circa il 15-20% delle pazienti viene trattato per neoplasia trofoblastica gestazionale. La mola invasiva si verifica nel 15% dei casi e la malattia metastatica si verifica nel 5%. Dopo una mola parziale, l'invasione locale si verifica fino al 3-5% e la malattia metastatica è rara (3).
L'incidenza totale di neoplasia trofoblastica gestazionale è di circa 1/40 000 gravidanze (4). Il rischio di neoplasia trofoblastica gestazionale postmolare è aumentato se le pazienti hanno > 40 anni o hanno hCG pre-evacuazione > 100 000 mUI/mL, eccessivo ingrossamento uterino, o cisti luteiniche della teca > 6 cm.
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Riferimenti generali
1. Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS: Gestational trophoblastic disease. Lancet 376 (9742):717–729, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60280-2
2. Lurain JR: Gestational trophoblastic disease I: Epidemiology, pathology, clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease, and management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol 203 (6):531–539, 2010. doi: 10.1016/j.ajog.2010.06.073
3. Goldstein DP, Berkowitz RS: Current management of gestational trophoblastic neoplasia. Hematol Oncol Clin North Am 26 (1):111–131, 2012. doi: 10.1016/j.hoc.2011.10.007
4. Smith HO: Gestational trophoblastic disease epidemiology and trends. Clin Obstet Gynecol (3):541–556, 2003. doi: 10.1097/00003081-200309000-00006
Sintomatologia della malattia trofoblastica gestazionale
Le manifestazioni iniziali della mola idatiforme possono mimare una gravidanza precoce, ma l'utero spesso diventa più grande di quanto atteso in 10-16 settimane di gestazione. Comunemente, le donne risultano positive per la gravidanza e hanno sanguinamento vaginale e nausea e vomito gravi (iperemesi gravidica) e i movimenti fetali e i toni cardiaci fetali sono assenti. L'eliminazione per via vaginale di tessuto a grappolo d'uva è fortemente indicativa della diagnosi.
Complicanze, come le seguenti, possono verificarsi:
Grave sanguinamento, con possibile shock emorragico
Cisti luteiniche della teca ovarica
Complicanze meno frequenti comprendono l'infezione uterina e la sepsi.
I tumori trofoblastici del sito placentare tendono a causare sanguinamento.
Il coriocarcinoma in genere si manifesta con sintomi secondari a metastasi del polmone, del fegato o del cervello.
L'ipertiroidismo è più frequente nelle donne affette da malattia trofoblastica gestazionale rispetto a quelle che non lo sono. I sintomi possono comprendere tachicardia, cute calda, sudorazione, intolleranza al caldo e lievi tremori.
La malattia trofoblastica gestazionale non compromette la successiva fertilità o predispone a complicanze prenatali o perinatali (p. es., malformazioni congenite, aborti spontanei) in gravidanze successive.
Diagnosi della malattia trofoblastica gestazionale
Dosaggio sierico della sub-unità beta della gonadotropina corionica umana (beta-hCG)
Ecografia pelvica
Valutazione della patologia del contenuto uterino evacuato o biopsia endometriale
La malattia trofoblastica gestazionale viene sospettata in donne con un test di gravidanza positivo e una delle seguenti situazioni:
Livelli inaspettatamente alti di beta-hCG durante il test di gravidanza (ad eccezione del tumore trofoblastico del sito placentare e del tumore trofoblastico epitelioidale, che determinano bassi livelli di beta-hCG)
Utero di dimensioni molto più grandi rispetto al previsto
Sintomatologia di preeclampsia nel 1o o 2o trimestre
Eliminazione per via vaginale di tessuto simile a grappoli d'uva
Reperti indicativi (p. es., di massa contenente cisti multiple, assenza feto e liquido amniotico) evidenziati durante l'ecografia effettuata per valutare la gravidanza
Metastasi inspiegabili in donne in età fertile con un tumore primitivo sconosciuto
La neoplasia trofoblastica gestazionale postmolare è più frequentemente diagnosticata sulla base dei livelli di hCG e deve essere esclusa se si verifica un sanguinamento uterino anomalo dopo la gravidanza.
Consigli ed errori da evitare
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Se si sospetta la malattia trofoblastica gestazionale, gli esami consistono nella misurazione della beta-hCG, e, se non precedentemente fatta, nell'ecografia pelvica. Reperti (p. es., livelli molto elevati di beta-hCG, risultati ecografici classici) possono suggerire la diagnosi, ma la diagnosi deve essere confermata istologicamente attraverso la valutazione patologica del contenuto uterino evacuato o tramite la biopsia endometriale. Tipicamente, i livelli di beta-hCG sono elevati nelle pazienti con mole invasiva o coriocarcinoma e bassi in quelli con tumore trofoblastico del sito placentare o tumore trofoblastico epitelioide.
Si sospetta una mola invasiva e coriocarcinoma se la biopsia suggerisce malattia invasiva o se i livelli di beta-hCG restano più elevati del previsto dopo il trattamento per la mola idatiforme (vedi oltre).
I test di funzionalità tiroidea vengono eseguiti se il livello di beta-gonadotropina corionica umana è > 100 000 mUI/mL (> 100 000 UI/L), per verificare la presenza di ipertiroidismo.
Quando viene diagnosticata una neoplasia trofoblastica gestazionale, i medici devono controllare la presenza di metastasi. Si deve eseguire una TC del torace, dell'addome e della zona pelvica. L'ecografia pelvica o la RM possono essere utili se è necessaria una migliore visualizzazione del tumore uterino o se ci sono cisti ovariche luteiniche della teca. Le metastasi in altri siti di solito si verificano solo dopo che le metastasi polmonari sono state stabilite.
Stadiazione
Prima di trattare la malattia trofoblastica gestazionale, viene assegnato quanto segue:
Uno stadio basato sul sistema di stadiazione dell'International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) del 2000 (vedi tabella Stadiazione anatomica FIGO della neoplasia trofoblastica gestazionale)
Un punteggio di rischio basato sul sistema di punteggio prognostico modificato dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) (vedi tabella Sistema di punteggio dell'OMS per la malattia trofoblastica gestazionale metastatica)
Entrambi i sistemi sono correlati agli esiti clinici e identificano le pazienti a rischio di fallimento del trattamento.
Trattamento della malattia trofoblastica gestazionale
Rimozione del tumore con curettage di aspirazione o isterectomia (se la fertilità non è desiderata, soprattutto se le donne sono > 40 anni)
Ulteriori valutazioni per malattia persistente e diffusione del tumore
Chemioterapia per malattia persistente
Contraccezione post-trattamento per malattia persistente
(Vedi anche National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gestational Trophoblastic Neoplasia.)
Di solito, qualsiasi tipo di malattia trofoblastica gestazionale può essere diagnosticata e trattata con successo e la fertilità può essere preservata. Il desiderio di preservare la fertilità deve essere discusso quando si pianifica un trattamento per la malattia trofoblastica gestazionale.
La mola idatiforme, la mola invasiva, il tumore trofoblastico del sito placentare e il tumore trofoblastico epitelioide vengono rimossi per aspirazione e curettage. In alternativa, se non è pianificata una gravidanza, può essere eseguita un'isterectomia.
Viene eseguita una RX torace. La beta-hCG sierica viene misurata in serie. Una contraccezione efficace è raccomandata mentre l'hCG è monitorato. Se i livelli di beta-hCG non si normalizzano entro 10 settimane, la malattia è classificata come persistente. La malattia persistente richiede la TC dell'encefalo, torace, addome e pelvi. Il risultato definisce se la malattia è classificata come non metastatica o metastatica.
La malattia persistente è di solito trattata con la chemioterapia. Il trattamento è considerato efficace se almeno 3 misurazioni consecutive di beta-hCG sierica ripetute ad intervalli di 1 settimana sono normali. La gravidanza deve essere prevenuta per 6 mesi dopo il trattamento poiché la gravidanza aumenterebbe i livelli di beta-hCG, rendendo difficile determinare se il trattamento ha avuto successo. Di solito, vengono somministrati contraccettivi orali per 6; in alternativa, può essere impiegato qualsiasi metodo contraccettivo efficace.
Per la maggior parte dei tipi di neoplasia trofoblastica gestazionale, la chemioterapia è il trattamento primario.
Una malattia metastatica a basso rischio può essere curata, spesso con un singolo farmaco chemioterapico (p. es., metotrexato, actinomicina D [dactinomicina]). La chemioterapia con più farmaci è un'alternativa accettabile.
Sia l'actinomicina D che il metotrexato sono efficaci agenti di prima linea senza che esista un consenso su quale agente sia più efficace e abbia la minore morbilità. Una meta-analisi ha incluso 1674 pazienti con neoplasia trofoblastica gestazionale a basso rischio e ha confrontato questi 2 agenti. L'actinomicina D è stata associata a una risposta completa più elevata (80,2% contro 65,1%; odds ratio 2,15). Nausea, vomito e alopecia erano più frequenti nel gruppo trattato con actinomicina D, e vi era minore tossicità epatica con il metotrexato (1).
Le National Comprehensive Cancer Network guidelines (NCCN) raccomandano regimi prolungati di metotrexato o metotrexato/folato. Se le pazienti hanno controindicazioni ai regimi di metotrexato, sono raccomandati i regimi di actinomicina D. I livelli sierici di hCG sono monitorati durante la chemioterapia e dopo la normalizzazione dei livelli di hCG. Di solito, vengono somministrati ulteriori cicli di terapia di consolidamento.
L'isterectomia riduce la durata e la quantità di chemioterapia necessaria per la remissione nelle pazienti con malattia a basso rischio. Dopo l'isterectomia, le pazienti richiedono ancora la chemioterapia e il monitoraggio sierico dell'hCG.
Se il trattamento ha successo, i livelli di hCG devono diminuire di ≥ 10% in tre cicli di trattamento. Un trattamento alternativo è necessario se vi è una tossicità significativa o se i livelli di hCG
Non diminuiscono come previsto.
Aumentano > 10% in due cicli
Per le pazienti precedentemente trattate con regimi di metotrexato a dosaggio prolungato, l'actinomicina D a 5 giorni è raccomandata.
Tutti le pazienti con neoplasia trofoblastica gestazionale ad alto rischio (punteggio di rischio dell'OMS > 6) devono essere indirizzati a specialisti. La malattia metastatica ad alto rischio richiede una chemioterapia aggressiva multifarmaco perché se viene usato un solo farmaco è probabile che le pazienti sviluppino resistenza. L'EMA-CO è il regime più utilizzato. È costituita da etoposide, metotrexato e dactinomicina, alternati a ciclofosfamide più vincristina. La chirurgia e/o la radioterapia sono spesso parte del trattamento primario.
I tassi di sopravvivenza nei centri specializzati superano l'86% (2). Una meta-analisi ha incluso 2276 pazienti con neoplasia trofoblastica gestazionale ad alto rischio; i trattamenti comprendevano la chemioterapia nel 99,7%, la chirurgia nel 35,8% e la radioterapia nel 4,9%. La risposta completa alla chemioterapia primaria era del 79,7% e il tasso di mortalità era del 10%. I regimi chemioterapici più frequentemente utilizzati sono stati l'EMA/CO o l'EMA/EP, che sono stati associati a una mortalità inferiore rispetto ad altri regimi chemioterapici (8,1% contro 12,4%, odds ratio 0,42) e maggiore probabilità di risposta completa (75,9% contro 60,7%, odds ratio 2,98). Lo studio ha concluso che la chemioterapia (EMA/CO o EMA/EP) era associata a risultati migliori. La mortalità era più alta nelle pazienti ad ultra-alto rischio, con recidiva, e malattia dopo una gravidanza a termine (3).
Il trattamento della neoplasia trofoblastica gestazionale ad alto rischio resistente alla chemioterapia iniziale è difficile. Le opzioni comprendono
EMA/EP (etoposide/metotrexato/actinomicina D/etoposide/cisplatino)
Paclitaxel/etoposide in alternanza con cisplatino/etoposide
Regimi etoposide/cisplatino su più giorni
Chemioterapia ad alto dosaggio con supporto di cellule staminali
Il recettore della morte programmata 1 (PD-1) è presente in quasi tutte le lesioni della malattia trofoblastica gestazionale. Alcune pazienti con neoplasia trofoblastica gestazionale resistente ai farmaci sono state trattate con inibitori del checkpoint (pembrolizumab, avelumab) con alcuni benefici.
I tassi di guarigione sono
Il rischio di progressione della malattia e la resistenza alla chemioterapia con un singolo farmaco sono determinati dal sistema di stadiazione FIGO e dal sistema di punteggio del rischio dell'OMS.
La malattia trofoblastica gestazionale è considerata a basso rischio se è una delle seguenti:
Stadio I della classificazione FIGO (livelli persistentemente elevati di beta-hCG e/o tumore confinato all'utero)
Stadio II o III della classificazione FIGO con un punteggio di rischio dell'OMS di ≤ 6
La malattia trofoblastica gestazionale è considerata ad alto rischio se è una delle seguenti:
Stadi II e III della classificazione FIGO con un punteggio di rischio dell'OMS > 6
Stadio IV della classificazione FIGO
Dopo la remissione della neoplasia trofoblastica gestazionale (normalizzazione dei livelli di hCG), i livelli di hCG devono essere misurati a intervalli di 2 settimane durante i primi 3 mesi, quindi a intervalli mensili per almeno 12 mesi. Dopo 12 mesi, il rischio di recidiva è < 1%; il rischio è più alto per le pazienti con malattia ad alto rischio. Nelle pazienti con malattia ad alto rischio, i livelli di hCG devono essere misurati a intervalli di 6-12 mesi dopo i primi 12 mesi di remissione. I contraccettivi orali durante la chemioterapia e i 12 mesi successivi alla remissione sono raccomandati.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Hao J, Zhou W, Zhang M, et al: Direct comparisons of efficacy and safety between actinomycin-D and methotrexate in women with low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a meta-analysis of randomized and high-quality non-randomized studies. BMC Cancer 21(1):1122, 2021. Pubblicato il 18/10/2021. doi:10.1186/s12885-021-08849-7
2. Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, et al: Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease. Int J Gynecol Obstet 143:79–85, 2018. doi: 10.1002/ijgo.12615
3. Albright BB, Ellett T, Knochenhauer HE, et al: Treatments and outcomes in high-risk gestational trophoblastic neoplasia: A systematic review and meta-analysis. BJOG 130(5):443-453, 2023. doi:10.1111/1471-0528.17374
4. Goldstein DP, Berkowitz RS, Horowitz NS: Optimal management of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Expert Rev Anticancer Ther 15(11):1293-1304, 2015. doi:10.1586/14737140.2015.1088786
5. Savage P, Kelpanides I, Tuthill M, Short D, Seckl MJ: Brain metastases in gestational trophoblast neoplasia: an update on incidence, management and outcome. Gynecol Oncol 137(1):73-76, 2015. doi:10.1016/j.ygyno.2015.01.530
Prognosi della malattia trofoblastica gestazionale
Nella malattia metastatica, il sistema di punteggio prognostico dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) per la malattia trofoblastica gestazionale metastatica può aiutare a predire la prognosi, incluso il rischio di morte (vedi tabella Sistema di punteggio dell'OMS per la malattia trofoblastica gestazionale metastatica). Un punteggio di rischio dell'OMS di ≤ 6 è classificato come a basso rischio, e punteggi > 6 sono classificati come ad alto rischio.
Una cattiva prognosi è anche suggerita dai seguenti criteri (National Institutes of Health [NIH]):
Escrezione urinaria hCG > 100 000 UI in 24 h
Durata della malattia > 4 mesi (intervallo dalla precedente gravidanza)
Metastasi cerebrali o epatiche
Malattia dopo una gravidanza a termine
hCG sierica > 40 000 mUI/mL
Precedente insuccesso della chemioterapia
Punteggio dell'Organizzazione Mondiale della Sanità > 6
Punti chiave
Sospettare una malattia trofoblastica gestazionale durante le fasi iniziali della gravidanza se le dimensioni dell'utero sono molto più grandi di quanto ci si aspetti per le date, se i livelli di beta-hCG sono inaspettatamente alti durante, se è presente una sintomatologia di preeclampsia, o se i risultati ecografici suggeriscono una malattia trofoblastica gestazionale.
Misurare il livello di beta-hCG, eseguire un'ecografia pelvica, e se i risultati suggeriscono una malattia trofoblastica gestazionale, confermare la diagnosi mediante valutazione patologica del contenuto uterino evacuato o biopsia endometriale.
Rimuovere il tumore (p. es., con il curettage ad aspirazione), quindi classificare il tumore in base a criteri clinici.
Se la malattia persiste, trattare le pazienti con la chemioterapia e prescrivere una contraccezione per 12 mesi.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
National Cancer Institute: Gestational Trophoblastic Disease Treatment: questo sito web fornisce informazioni sulla malattia trofoblastica gestazionale, la sua classificazione, stadiazione e il trattamento di ogni tipo di malattia trofoblastica gestazionale.
