L'assorbimento di un farmaco è determinato dalle sue proprietà fisico-chimiche, formulazione e via di somministrazione. Le forme farmaceutiche (p. es., compresse, capsule, soluzioni), costituite dal farmaco e dagli eccipienti, sono formulate per essere somministrate attraverso varie vie (p. es., orale, buccale, sublinguale, rettale, parenterale, topica e inalatoria). Indipendentemente dalla via di somministrazione, i farmaci, per poter essere assorbiti, devono trovarsi in soluzione. Quindi le forme solide (p. es., le compresse) devono essere in grado di disintegrarsi e disaggregarsi.
Se si esclude la somministrazione per via EV, un farmaco deve attraversare diverse membrane cellulari semipermeabili prima di raggiungere la circolazione sistemica. Le membrane cellulari sono barriere biologiche che inibiscono selettivamente il passaggio delle molecole del farmaco. Tali membrane sono costituite principalmente da una matrice lipidica bistratificata che determina le caratteristiche della permeabilità di membrana. I farmaci possono attraversare le membrane cellulari dai
Diffusione passiva
Diffusione passiva facilitata
Trasporto attivo
Pinocitosi
Varie proteine globulari ancorate alla matrice fungono, in alcuni casi, da recettori e facilitano il trasporto delle molecole attraverso la membrana.
(Vedi anche Panoramica sulla farmacocinetica.)
Diffusione passiva
I farmaci diffondono attraverso la membrana cellulare da una regione ad alta concentrazione (p. es., i liquidi gastrointestinali) a una a bassa concentrazione (p. es., il sangue). La velocità di diffusione è direttamente proporzionale al gradiente, ma dipende anche dalla liposolubilità, dalle dimensioni e dal grado di ionizzazione delle molecole, nonché dall'area della superficie d'assorbimento. Dal momento che la membrana cellulare è di natura lipidica, i farmaci liposolubili diffondono più rapidamente attraverso essa. Le molecole di piccole dimensioni tendono a passare attraverso le membrane più rapidamente rispetto a quelle voluminose.
La maggior parte dei farmaci è costituita da basi o acidi organici deboli che in ambiente acquoso si trovano in forma ionizzata e non ionizzata. La forma non ionizzata di solito è liposolubile (lipofila) e diffonde facilmente attraverso le membrane cellulari. La forma ionizzata ha una bassa liposolubilità (ma elevata idrosolubilità, ossia idrofilia) e alta resistenza elettrica e, per tale motivo, non può penetrare facilmente le membrane cellulari.
La proporzione della forma non ionizzata presente (e perciò la capacità del farmaco di attraversare la membrana) è determinata dal pH ambientale e dal pKa (costante di dissociazione acida) del farmaco. Il pKa è il pH al quale le concentrazioni della forma ionizzata e di quella non ionizzata sono uguali. Quando il pH è più basso del pKa, predomina la forma non ionizzata dell'acido debole; al contrario nel caso di una base debole predomina la forma ionizzata. Perciò nel plasma (pH 7,4) il rapporto tra la forma non ionizzata e quella ionizzata di un acido debole (p. es., con un pKa di 4,4) è di 1:1000; nel fluido gastrico (pH 1,4) il rapporto è invertito (1000:1). Pertanto, quando un acido debole è somministrato per via orale, la maggior parte del farmaco nello stomaco si trova nella forma non ionizzata, questo ne favorisce la diffusione attraverso la mucosa gastrica. Per una base debole con un pKa di 4,4 il risultato è opposto; la maggior parte del farmaco nello stomaco si troverà nella forma ionizzata.
In teoria, i farmaci debolmente acidi (p. es., l'aspirina) sono assorbiti più facilmente in un ambiente acido (lo stomaco) rispetto a quelli debolmente basici (p. es., la chinidina). Tuttavia, sia che il farmaco sia acido o basico, la maggior parte dell'assorbimento avviene nell'intestino tenue essendo maggiore la superficie e le membrane più permeabili (vedi Somministrazione orale).
Diffusione passiva facilitata
Alcune molecole con bassa liposolubilità (p. es., glucosio) penetrano nelle membrane più rapidamente di quanto ci si aspetti. Una teoria è quella della diffusione passiva facilitata: una molecola trasportatrice (carrier) nella membrana si combina reversibilmente con la molecola substrato sulla superficie esterna della membrana cellulare e il complesso carrier-substrato si diffonde rapidamente attraverso la membrana liberando il substrato sul versante interno. In questi casi la membrana trasporta soltanto i substrati con una configurazione molecolare relativamente specifica e il processo è limitato dalla disponibilità di carrier. Questo meccanismo non richiede dispendio energetico e non consente il trasporto contro gradiente di concentrazione.
Trasporto attivo
Il trasporto attivo è selettivo, necessita di dispendio energetico e può comprendere il trasporto contro gradiente di concentrazione. Il trasporto attivo sembra essere limitato ai farmaci strutturalmente simili a sostanze endogene (p. es., ioni, vitamine, zuccheri, aminoacidi). Questi farmaci vengono di solito assorbiti in tratti specifici dell'intestino tenue.
Pinocitosi
È il processo attraverso il quale la cellula ingloba liquidi o particelle solide. La membrana cellulare si invagina, circonda il liquido o le particelle, quindi si fonde di nuovo formando una vescicola che in seguito si distacca e si muove verso l'interno della cellula. Per tale processo è necessario un dispendio energetico. La pinocitosi riveste probabilmente un ruolo marginale nel trasporto dei farmaci, eccetto che per quelli di natura proteica.
Somministrazione orale
Un farmaco somministrato per via orale per essere assorbito deve passare indenne attraverso il pH basso e numerose secrezioni gastrointestinali, compresi enzimi potenzialmente degradanti. I farmaci peptidici (p. es., l'insulina) sono particolarmente predisposti alla degradazione e non vengono somministrati per via orale. L'assorbimento dei farmaci somministrati per via orale implica il trasporto attraverso le membrane delle cellule epiteliali del tratto gastrointestinale. L'assorbimento è influenzato da
Differenze del pH luminale lungo il tratto gastrointestinale
Superficie per volume luminale
Vascolarizzazione
Presenza di bile e muco
Natura delle membrane epiteliali
La mucosa orale ha un epitelio sottile e una ricca vascolarizzazione che favoriscono l'assorbimento; tuttavia, il contatto è solitamente troppo breve per un assorbimento sostanziale. Un farmaco posto tra le gengive e la guancia (somministrazione buccale) o sotto la lingua (somministrazione sublinguale) viene trattenuto più a lungo e questo ne aumenta l'assorbimento.
Lo stomaco è normalmente il primo organo in cui si verifica un intenso contatto tra un farmaco somministrato per via orale e i liquidi gastrointestinali (per la revisione, vedi [1]). Nonostante lo stomaco abbia una superficie epiteliale relativamente estesa, il suo spesso strato di muco e il tempo di transito breve ne limitano la capacità di assorbimento dei farmaci. Queste proprietà dello stomaco possono influenzare la formulazione e il comportamento dei farmaci. Dato che la maggior parte dell'assorbimento del farmaco avviene nell'intestino tenue, lo svuotamento gastrico è spesso un fattore limitante la velocità del processo. Il cibo, specialmente gli alimenti grassi, rallenta lo svuotamento gastrico (e la velocità di assorbimento dei farmaci); questo spiega il perché l'assunzione di alcuni farmaci a stomaco vuoto ne aumenta l'assorbimento. I farmaci che influenzano lo svuotamento gastrico (p. es., i parasimpaticolitici) modificano la velocità d'assorbimento di altri farmaci. Il cibo può aumentare il grado di assorbimento dei farmaci scarsamente solubili (p. es., la griseofulvina), può ridurre quello dei farmaci degradati nello stomaco (p. es., la penicillina G) oppure avere effetti minimi o nulli.
L'intestino tenue possiede la più ampia superficie a disposizione per l'assorbimento dei farmaci nel tratto gastrointestinale e le sue membrane sono più permeabili rispetto a quelle dello stomaco. Per queste ragioni, la maggior parte dei farmaci è assorbita principalmente nell'intestino tenue e i farmaci acidi, malgrado la loro abilità come forma non ionizzata ad attraversare le membrane, sono assorbiti più velocemente nell'intestino rispetto allo stomaco (per la revisione, vedi [1]). Il pH intraluminale nel duodeno varia da 4 a 5, ma diviene via via progressivamente più alcalino, avvicinandosi a 8 nell'ileo distale. La microflora del tratto gastrointestinale può inattivare taluni farmaci, riducendone l'assorbimento. La riduzione del flusso ematico (p. es., nello stato di shock) può diminuire il gradiente di concentrazione tra i due versanti della mucosa intestinale e ridurre l'assorbimento che avviene per diffusione passiva.
Il tempo di transito intestinale può influenzare l'assorbimento dei farmaci, particolarmente di quelli che vengono assorbiti mediante trasporto attivo (p. es., le vitamine del gruppo B), di quelli che si disciolgono lentamente (p. es., la griseofulvina) o di quelli che sono troppo polari (ossia, scarsamente liposolubili, come molti antibiotici).
Per massimizzare l'aderenza, i medici devono prescrivere sospensioni orali e compresse masticabili per bambini < 8 anni. Negli adolescenti e negli adulti, la maggior parte dei farmaci viene somministrata per via orale sotto forma di compresse o capsule, principalmente per ragioni di praticità, economia, stabilità e maggiore tollerabilità del paziente. Poiché la formulazione solida del farmaco si deve dissolvere prima che possa avvenirne l'assorbimento, la velocità di dissoluzione determina la disponibilità del farmaco per l'assorbimento. Nel caso in cui la dissoluzione sia più lenta dell'assorbimento, questa diventa il fattore limitante la velocità del processo. Modificando la formulazione del farmaco (ossia, come sale, cristallo o idrato) si può modificare la velocità di dissoluzione e, così, controllare l'assorbimento generale.
Riferimento generale
1. Vertzoni M, Augustijns P, Grimm M, et al: Impact of regional differences along the gastrointestinal tract of healthy adults on oral drug absorption: An UNGAP review. Eur J Pharm Sci 134:153-175, 2019. doi:10.1016/j.ejps.2019.04.013
Somministrazione parenterale
I farmaci somministrati per EV arrivano direttamente nella circolazione sistemica. Tuttavia, i farmaci iniettati IM o sottocute devono attraversare una o più membrane biologiche per raggiungere la circolazione sistemica. Quando si iniettano farmaci proteici IM o sottocute con una massa molecolare > 20 000 g/mol, il passaggio attraverso le membrane capillari è così lento che la maggior parte dell'assorbimento avviene attraverso il sistema linfatico. In questi casi, la velocità di trasporto del farmaco nella circolazione sistemica è bassa e spesso incompleta a causa del metabolismo di primo passaggio (metabolismo di un farmaco prima che raggiunga la circolazione sistemica) a opera degli enzimi proteolitici presenti nei vasi linfatici.
La perfusione (flusso sanguigno/grammo di tessuto) influenza notevolmente l'assorbimento capillare delle piccole molecole iniettate IM o SC. Il sito d'iniezione può, dunque, influenzare la velocità dell'assorbimento. L'assorbimento dopo iniezione IM o sottocute può essere tardivo o irregolare per i sali di basi e acidi poco solubili (p. es., la formulazione parenterale della fenitoina) e nei pazienti con scarsa perfusione periferica (p. es., avviene nel caso di ipotensione o di shock).
Forme a rilascio controllato
Le formulazioni a rilascio controllato hanno lo scopo di ridurre la frequenza delle somministrazioni dei farmaci con breve emivita ed effetto di breve durata. Queste formulazioni inoltre limitano le fluttuazioni della concentrazione plasmatica del farmaco, fornendo un effetto terapeutico più uniforme e minimizzando gli effetti avversi. La velocità d'assorbimento viene ridotta rivestendo le particelle del farmaco con sostanze cerose o con altri materiali non idrosolubili, includendo il farmaco in una matrice che lo rilascia lentamente durante il transito attraverso il tratto gastrointestinale oppure complessando il farmaco con resine a scambio ionico. La maggior parte dell'assorbimento di queste formulazioni avviene nel grande intestino. La masticazione o altre manipolazioni delle pillole a rilascio controllato possono essere spesso pericolose.
Le preparazioni a rilascio controllato per uso transdermico hanno lo scopo di rilasciare il farmaco per periodi prolungati (in alcuni casi anche per diversi giorni). I farmaci a rilascio transdermico devono possedere appropriate capacità di penetrazione cutanea e notevole efficacia poiché la percentuale di penetrazione e l'area d'applicazione del farmaco sono limitate.
Molte preparazioni parenterali non EV sono formulate in modo da mantenere elevate nel tempo le concentrazioni plasmatiche del farmaco. L'assorbimento degli antibiotici può essere aumentato utilizzando la formulazione come sale relativamente insolubile iniettata IM (p. es., la penicillina G benzatina). Per ritardare l'assorbimento di altri farmaci, sono state studiate sospensioni o soluzioni in veicoli non acquosi (p. es., le sospensioni cristalline per l'insulina).
