Sovraccarico di ferro secondario

Il sovraccarico di ferro secondario si verifica in genere nei pazienti che hanno

• Emoglobinopatie (p. es., drepanocitosi, talassemia, anemie sideroblastiche)

• Anemie emolitiche congenite (p. es., emoglobinopatie, sferocitosi ereditaria)

• Mielodisplasia

Il sovraccarico di ferro è dovuto ai seguenti meccanismi:

• Aumentato assorbimento di ferro

• Ferro esogeno somministrato come terapia per l'anemia

• Ripetute trasfusioni di sangue (ogni unità di sangue fornisce circa 250 mg di ferro; la deposizione tissutale diventa significativa quando vengono trasfuse più di 40 unità di sangue)

L'assorbimento del ferro aumentato nei pazienti con eritropoiesi inefficace può essere in parte dovuto alla secrezione, da precursori eritroidi, di eritroferrone (erythroid precursors, of erythroferrone, ERFE), che sopprime l'epcidina (un inibitore dell'assorbimento del ferro).

Ad oggi i pazienti affetti da emoglobinopatie e anemie emolitiche congenite in genere sopravvivono fino all'età adulta, quindi le complicanze dovute al sovraccarico di ferro sono ormai frequenti e clinicamente importanti. In alcuni pazienti, il sovraccarico di ferro a carico di cuore, fegato e organi endocrini è diventato una frequente causa di morte, ma la sopravvivenza può essere prolungata con la rimozione del ferro.

Le conseguenze cliniche del sovraccarico di ferro sono simili a prescindere dall'eziologia e dalla fisiopatologia del sovraccarico.

Storicamente, gli esperti credevano che i sintomi non si sviluppassero fino all'instaurarsi di gravi danni d'organo. Tuttavia, poiché il danno d'organo è lento e insidioso spesso le manifestazioni precoci sono sintomi sistemici aspecifici e faticabilità.

L'intolleranza al glucosio o il diabete mellito sono altre frequenti manifestazioni precoci. Alcuni pazienti presentano ipotiroidismo. Negli uomini, i sintomi iniziali possono essere l'ipogonadismo e la disfunzione erettile causata da deposizione gonadica del ferro.

L'interessamento epatico è la complicanza più frequente e può evolvere in cirrosi. I pazienti che sviluppano cirrosi presentano un rischio aumentato di sviluppare carcinoma epatocellulare. La malattia epatica può presentarsi in modo insidioso con sintomi e segni non specifici, come affaticamento, e con dolore addominale del quadrante superiore destro ed epatomegalia. Generalmente le anomalie di laboratorio del sovraccarico di ferro e dell'epatite saranno presenti molto prima dello sviluppo dei sintomi clinici. La patologia epatica è la causa più frequente di morte. La cardiomiopatia con insufficienza cardiaca è la 2a complicanza letale più frequente. L'iperpigmentazione cutanea (diabete bronzino) e la porfiria cutanea tarda sono frequenti, così come l'artropatia sintomatica.

• Misurare ferritina sierica, sideremia e saturazione della transferrina

I pazienti con eritropoiesi inefficace devono essere valutati per il sovraccarico di ferro secondario, che viene diagnosticato misurando la ferritina sierica, la sideremia e la saturazione della transferrina. La misurazione della ferritina sierica è il test iniziale più semplice e diretto. Livelli elevati (> 200 ng/mL [> 200 mcg/L] nelle donne o > 250 ng/mL [> 250 mcg/L] negli uomini) sono solitamente presenti nel sovraccarico di ferro secondario ma possono derivare anche da altre condizioni, come l'emocromatosi ereditaria, le patologie infiammatorie epatiche (p. es., epatite virale cronica, steatosi epatica non alcolica, malattia epatica alcolica), il cancro, alcune malattie infiammatorie sistemiche (p. es., artrite reumatoide, linfoistiocitosi emofagocitica), o l'obesità.

Ulteriori test vengono eseguiti se il livello di ferritina è alterato; queste indagini comprendono la sideremia a digiuno (solitamente > 300 mg/dL [> 53,7 mmol/L) e la capacità ferro-legante (saturazione della transferrina; livelli solitamente > 50%). L'emocromatosi ereditaria deve essere esclusa dalla storia e dai test genetici. Una saturazione della transferrina < 45% ha un valore predittivo negativo del 97% per il sovraccarico di ferro.

• Generalmente si utilizza la ferrochelazione con deferasirox o deferoxamina, o talvolta deferiprone

Alcuni pazienti possono essere trattati con flebotomie ed eritropoietina per mantenere buona l'eritropoiesi. Tuttavia, la salassoterapia non è raccomandata per molti pazienti, dato che peggiora l'anemia (p. es., quelli con livello di Hb < 10 g/dL [< 100 g/L], quelli che sono trasfusione-dipendenti e quelli che sviluppano i sintomi dell'anemia dopo il salasso). Il trattamento in questi pazienti è la ferrochelazione. L'obiettivo del trattamento sono livelli di saturazione della transferrina < 50%.

La deferoxamina è il farmaco tradizionalmente usato per la ferrochelazione. La dose è di 40-50 mg/kg/die (massimo: 60 mg/kg/die) somministrata per infusione sottocutanea lenta in 8-12 h con una pompa portatile per 5-7 notti/settimana. La dose per i bambini > 3 anni e gli adolescenti in crescita è di 20-40 mg/kg/die per infusione EV in 8-12 h, 5-7 die per settimana, la dose massima giornaliera abituale è di 40 mg/kg/die. Tuttavia, la gestione di questa terapia è complessa e richiede un impegno importante da parte dei pazienti in termini di tempo, causando un alto tasso di non aderenza. Importanti effetti avversi comprendono ipotensione, disturbi gastrointestinali, anafilassi (acutamente) e perdita della visione e dell'udito (con uso cronico).

Il deferasirox, un agente chelante orale, è un'alternativa efficace ed è sempre più utilizzato come sostituto della deferoxamina. Il deferasirox riduce i livelli di ferro e previene o ritarda l'insorgenza delle complicanze da sovraccarico. La dose iniziale è 20 mg/kg per via orale 1 volta/die. I pazienti vengono monitorati mensilmente con aumento del dosaggio fino a 30 mg/kg 1 volta/die se necessario. La dose massima è di 40 mg/kg/die. Se si utilizzano granuli orali di deferasirox, la dose iniziale è di 14 mg/kg/die e la dose massima è di 28 mg/kg/die. Il trattamento può essere interrotto quando la ferritina sierica è < 500 ng/mL (< 500 mcg/L). Gli effetti avversi (che si verificano in circa il 10% dei pazienti) possono comprendere nausea, dolore addominale, diarrea e rash cutaneo. La funzionalità epatica e renale può essere alterata; i test ematici del fegato e dei reni devono essere quindi eseguiti periodicamente (p. es., mensilmente, a volte più di frequente per pazienti ad alto rischio).

Il deferiprone, un altro chelante orale del ferro, è indicato per il trattamento di pazienti con sovraccarico di ferro trasfusionale dovuto alle sindromi talassemiche quando la terapia chelante con deferasirox o deferoxamina è inadeguata. Il deferiprone può anche essere usato in combinazione con il deferasirox perché hanno meccanismi d'azione differenti. La dose iniziale è 25 mg/kg per via orale 3 volte/die. La dose massima è 33 mg/kg per via orale 3 volte/die. La conta assoluta dei neutrofili deve essere eseguita settimanalmente per cercare neutropenia (precede agranulocitosi). La ferritina sierica viene misurata ogni 2-3 mesi; il trattamento viene temporaneamente interrotto quando i livelli di ferritina sono costantemente < 500 ng/mL (< 500 mcg/L).

Il diabete mellito, la cardiomiopatia, la disfunzione erettile e le altre manifestazioni secondarie vengono trattate in base all'indicazione. I pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi a causa di sovraccarico di ferro devono essere studiati per il carcinoma epatocellulare ogni 6 mesi con ecografia epatica.

I pazienti devono seguire una dieta equilibrata; non è necessario limitare il consumo di alimenti contenenti ferro (p. es., carne rossa, fegato). L'alcol deve essere consumato con moderazione perché può aumentare l'assorbimento del ferro e, in quantità elevate, il rischio di cirrosi. Gli integratori di vitamina C devono essere evitati perché aumentano l'assorbimento del ferro nel duodeno.