La telangectasia emorragica ereditaria è una malattia ereditaria trasmessa con modalità autosomica dominante, che colpisce uomini e donne, caratterizzata da malformazioni vascolari.
(Vedi anche Panoramica sulle malattie emorragiche vascolari.)
Più dell'80% dei pazienti presenta mutazioni in uno dei seguenti geni (1):
Il gene dell'endoglina (ENG), che codifica un recettore per i fattori di crescita trasformanti beta-1 (TGF-beta1) e TGF-beta3
Il gene Activin A receptor-like type 1 (ACVRL1), che codifica la chinasi del recettore dell'attivina (ALK1)
Il gene SMADH4 (MADH4), che codifica per la-TR SMAD4, una proteina attiva nella via di segnalazione beta del TGF
Riferimento generale
1. Kritharis A, Al-Samkari H, Kuter D: Hereditary hemorrhagic telangiectasia: Diagnosis and management from the hematologist’s perspective. Haematologica 103:1433–1443, 2018. doi: 10.3324/haematol.2018.193003
Sintomatologia della telangectasia emorragica ereditaria
Le lesioni più caratteristiche della telangectasia emorragica ereditaria sono piccole teleangiectasie di colore rosso violetto sul viso, sulle labbra, sulla mucosa orale e nasale e sulla punta delle dita delle mani e dei piedi. Lesioni simili possono essere presenti lungo la mucosa del tratto gastrointestinale e causare sanguinamenti gastrointestinali ricorrenti. I pazienti possono inoltre sperimentare epistassi ripetute e profuse.
Alcuni pazienti presentano malformazioni arterovenose a livello polmonare. Queste possono provocare shunt destro-sinistro di rilievo, che possono causare dispnea, astenia, cianosi o eritrocitosi. Tuttavia, i primi segni della presenza di malformazioni arterovenose possono essere un ascesso cerebrale, un attacco ischemico transitorio o un ictus quale risultato di un'embolia settica o non infetta. Le malformazioni arterovenose cerebrali o spinali si manifestano in alcune famiglie e possono causare emorragie subaracnoidee, convulsioni o paraplegia. Le malformazioni arterovenose possono causare insufficienza epatica e cardiaca da sovraccarico.
L'anemia sideropenica cronica è comunemente presente.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
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Diagnosi della telangectasia emorragica ereditaria
Valutazione clinica
A volte sono necessarie l'endoscopia o l'angiografia
In alcuni casi test genetico
La diagnosi della telangiectasia emorragica ereditaria si basa sulla rilevazione delle caratteristiche malformazioni artero-venose a carico di viso, bocca, naso, palmi delle mani, dita e/o organi interni nel contesto della epistassi e di una storia familiare. I criteri di Curaçao sono i seguenti:
Epistassi spontanee ricorrenti
Telangectasie multiple in sedi tipiche
Malformazioni artero-venose documentate (p. es., nel polmone, nel fegato, nel cervello e nella colonna vertebrale)
Membro della famiglia di primo grado con telangiectasia emorragica ereditaria
La telangectasia emorragica ereditaria è certa se 3 di questi criteri sono soddisfatti e possibile se 2 sono soddisfatti (1, 2).
A volte sono necessarie l'endoscopia o l'angiografia o entrambe. I dati laboratoristici di solito risultano normali eccetto che per un'anemia sideropenica in molti pazienti.
In alcuni pazienti con caratteristiche atipiche o per lo screening di familiari asintomatici, possono risultare utili i test per le mutazioni dei geni per ENG, ACVRL1 e SMADH4 (MADH4).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, et al: Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet 91(1):66–67, 2000. doi: 10.1002/(sici)1096-8628(20000306)91:1<66::aid-ajmg12>3.0.co;2-p
2. Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, et al: Second international guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Intern Med 173(12):989–1001, 2020. doi: 10.7326/M20-1443
Screening per la telangectasia emorragica ereditaria
In caso di anamnesi familiare positiva per malformazioni arterovenose polmonari, epatiche o cerebrali, è raccomandato uno screening nella pubertà e alla fine dell'adolescenza con una TC polmonare, una TC epatica o una RM cerebrale. Lo screening comporta anche il controllo dell'anemia sideropenica dovuta alla perdita ematica cronica. Lo screening può anche comprendere esami del sangue per ricerca delle mutazioni del gene menzionate sopra.
Trattamento della telangectasia emorragica ereditaria
A volte ablazione laser, resezione chirurgica o embolizzazione delle malformazioni artero-venose sintomatiche
Supplementazione con ferro orale o endovena
Eventualmente trasfusioni di sangue
A volte terapia con farmaci antifibrinolitici (p. es., acido aminocaproico ed acido tranexamico)
A volte inibitori dell'angiogenesi (p. es., bevacizumab, pomalidomide, talidomide)
Il trattamento per la maggior parte dei pazienti è di supporto, ma le telangiectasie accessibili (p. es., quelle del naso o del tratto gastrointestinale per via endoscopica) possono essere trattate con terapia termoablativa. Le malformazioni artero-venose nei polmoni possono essere trattate tramite resezione chirurgica o embolizzazione con spirali.
Le lesioni epatiche possono non essere trattabili chirurgicamente o per via endovascolare. La misurazione del livello sierico di ammoniaca può aiutare a valutare il grado di shunt del sangue epatico (1).
Ripetute trasfusioni di sangue possono essere necessarie.
Molti pazienti richiedono una terapia marziale orale continuativa per rimpiazzare il ferro che viene perso nei ripetuti sanguinamenti mucosali (vedi Trattamento dell'anemia sideropenica). Molti pazienti richiedono anche ferro per via parenterale (IV) e talvolta è necessaria l'eritropoietina ricombinante.
Il trattamento con farmaci inibitori della fibrinolisi, come l'acido-aminocaproico o l'acido tranexamico, può portare beneficio.
Il trattamento con farmaci che inibiscono l'angiogenesi come il bevacizumab, la pomalidomide, la talidomide o il pazopanib può ridurre il numero e la densità della crescita anormale dei vasi (2). Inoltre, è stata dimostrata la capacità del bevacizumab di ridurre l'incidenza del sanguinamento nasale e gastrointestinale (3, 4, 5).
Per evitare l'embolizzazione paradossa da particelle al cervello attraverso le malformazioni arterovenose polmonari, tutti i liquidi EV devono essere somministrati attraverso un filtro.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Bloom PP, Rodriguez-Lopez J, Witkin AS, et al: Ammonia predicts hepatic involvement and pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Clin Transl Gastroenterol 11(1):e00118, 2020. doi:10.14309/ctg.0000000000000118
2. Al-Samkari H: Hereditary hemorrhagic telangiectasia: systemic therapies, guidelines, and an evolving standard of care. Blood 137 (7): 888–895, 2021.
3. Al-Samkari H, Kasthuri RS, Parambil JG, et al: An international, multicenter study of intravenous bevacizumab for bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia: the InHIBIT-Bleed study. Haematologica 106(8):2161–2169, 2021. doi: 10.3324/haematol.2020.261859
4. Al-Samkari H, Kritharis A, Rodriguez-Lopez JM, Kuter D: Systemic bevacizumab for the treatment of chronic bleeding in hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Intern Med 285(2):223–231, 2019. doi: 10.1111/joim.12832
5. Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, et al: Second international guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Intern Med 173(12):989–1001, 2020. doi: 10.7326/M20-1443
Punti chiave
Le telangectasie nasali e gastrointestinali possono causare emorragia esterna significativa in pazienti con telangectasia emorragica ereditaria.
Le malformazioni vascolari a livello di sistema nervoso centrale, polmoni e fegato possono sanguinare; le malformazioni epatiche e polmonari possono causare uno shunt significativo.
Le telangectasie mucosali accessibili e le malformazioni arterovenose possono essere trattate con ablazione laser; embolizzazione con spirali o resezione chirurgica possono essere necessarie per trattare le malformazioni vascolari polmonari.
I farmaci antifibrinolitici e gli inibitori dell'angiogenesi possono ridurre l'incidenza di sanguinamento.
Molti pazienti necessitano di supplementazione di ferro per via parenterale a causa della perdita di sangue cronica.
Tutte le soluzioni EV devono essere somministrate attraverso un filtro per evitare l'embolizzazione paradossa da particelle nel cervello attraverso malformazioni arterovenose polmonari.
