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Aplasia midollare

(Anemia ipoplastica)

Per Alan E. Lichtin, MD, Associate Professor;Staff Hematologist-Oncologist, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine;Cleveland Clinic

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L'aplasia midollare è un'anemia normocitica normocromica che deriva da una riduzione dei precursori delle cellule del sangue, che causa ipoplasia del midollo osseo, con ridotta produzione di GR, di GB e di piastrine. I sintomi derivano da anemia, trombocitopenia (petecchie, emorragie) o leucopenia (infezioni) gravi. La diagnosi richiede la dimostrazione della pancitopenia a livello del sangue periferico e l'assenza di precursori cellulari nel midollo osseo. Il trattamento è costituito da globulina antitimocitaria di origine equina e ciclosporina. Possono essere anche utili l'eritropoietina, il fattore stimolante le colonie granulocito-macrofagiche e il trapianto di midollo osseo.

Generalmente il termine aplasia midollare indica una pan-ipoplasia del midollo con leucopenia e trombocitopenia associate. Al contrario, l'aplasia pura eritrocitaria è limitata alla linea cellulare eritroide. Sebbene entrambi i disturbi siano rari, l'aplasia midollare è più diffusa.

Eziologia

L'aplasia midollare vera (più diffusa tra gli adolescenti e tra i giovani adulti) è idiopatica in circa la metà dei casi. Le cause riconosciute sono chimiche (p.es., benzene, arsenico inorganico), radiazioni e farmaci (p.es., farmaci antineoplastici, antibiotici, FANS, farmaci anticonvulsivanti, acetazolamide, sali d'oro, penicillamina, chinacrina). Il meccanismo non è conosciuto, ma alla base sembra esserci un'ipersensibilità selettiva (forse su base genetica).

L'anemia di Fanconi è una forma familiare molto rara di aplasia midollare con anomalie ossee, microcefalia, ipogonadismo e pigmentazione marrone della pelle. Essa si verifica nei bambini con anomalie cromosomiche. L'anemia di Fanconi è spesso silente fino a che non sopraggiunge qualche malattia (specialmente un'infezione acuta o una malattia infiammatoria), che determina citopenia periferica. Con la risoluzione della sopraggiunta malattia, i valori periferici tornano nella norma, nonostante la ridotta massa cellulare midollare.

L'aplasia pura eritrocitaria può essere acuta e reversibile. L'eritroblastopenia acuta consiste nella rapida scomparsa dei precursori dei GR dal midollo osseo in corso di malattie virali acute di vario tipo (particolarmente infezioni da parvovirus umano) specialmente nei bambini. L'anemia dura più a lungo dell'infezione acuta. L'aplasia pura eritrocitaria cronica è stata associata a disturbi emolitici, a timomi e meccanismi di tipo autoimmune e, meno frequentemente, a farmaci (p.es., tranquillanti, anticonvulsivanti), tossine (fosfati organici), carenza di riboflavina e leucemia linfatica cronica. Una rara forma congenita, l'anemia di Diamond-Blackfan, di solito si manifesta in età neonatale, ma può comparire anche in età adulta. L'anemia di Diamond-Blackfan si associa ad anomalie ossee del pollice o delle dita e a bassa statura.

Sintomatologia

Sebbene l'esordio dell'aplasia midollare sia di solito insidioso, manifestandosi spesso dopo settimane o mesi dall'esposizione a una tossina, a volte può anche essere acuto. I segni clinici variano con la gravità della pancitopenia. La sintomatologia dell'anemia (p.es., pallore) normalmente è di grave entità.

Una grave trombocitopenia può causare petecchie, ecchimosi e sanguinamento dalle gengive, nella congiuntiva o in altri tessuti. Un'agranulocitosi provoca generalmente infezioni incompatibili con la vita. La splenomegalia è assente, a meno che non venga indotta dall'emosiderosi secondaria a trasfusioni. I sintomi dell'aplasia pura eritrocitaria sono generalmente modesti e dipendono dal grado dell'anemia o dalla gravità delle patologie sottostanti.

Diagnosi

  • Emocromo

  • Esame del midollo osseo

L'aplasia midollare è da sospettare in pazienti, soprattutto giovani, con pancitopenia (p.es., GB < 1500/μL, piastrine < 50 000/μL). L'aplasia pura eritrocitaria (inclusa l'anemia di Diamond-Blackfan) è da sospettare in pazienti con malformazioni ossee e anemia normocitica ma con normali GB e conta piastrinica. Se si sospetta una di queste diagnosi, occorre eseguire l'esame del midollo osseo.

Nell'aplasia midollare, i GR sono normocromici normocitici (talvolta marginalmente macrocitici). La riduzione del numero dei GB interessa principalmente i granulociti. Le piastrine sono spesso molto al di sotto delle 50 000/μL. I reticolociti sono diminuiti o assenti. Il ferro sierico è elevato. Il midollo osseo è acellulare. Nell'aplasia pura eritrocitaria sono presenti anemia normocitica, reticolocitopenia e ferro sierico elevato, ma GB e piastrine risultano normali. La cellularità e la maturazione midollare possono essere normali, fatta eccezione per l'assenza di precursori eritroidi.

Trattamento

  • Globulina antitimocitica di origine equina, corticosteroidi e ciclosporina

  • Talvolta trapianto di cellule ematopoietiche

  • Qualche volta citochine

  • Talvolta la chirurgia nel timoma da aplasia eritrocitaria

Nell'aplasia midollare, il trattamento di scelta è la globulina equina antitimocita, da 10 a 20 mg/kg diluiti in 500 mL di soluzione fisiologica e somministrati EV in un tempo dalle 4 alle 6 h 1 volta/die per 10 die consecutivi. Sono stati utilizzati anche tempi più brevi. Circa il 60% dei pazienti risponde alle globuline antitimocita. Possono verificarsi reazioni allergiche e malattia da siero; gli esperti consigliano prove cutanee (per identificare allergie al siero di cavallo) e contemporaneamente una terapia corticosteroidea (prednisone 40 mg/m2 PO 1 volta/die, iniziando dal 7o giorno e continuando il trattamento per 10 die o fino alla scomparsa dei sintomi). La ciclosporina (5-10 mg/kg PO 1 volta/die) è efficace quanto le globuline antitimocita e ha fornito una risposta positiva nel 50% circa dei pazienti che non rispondevano alle globuline equine antitimocita, suggerendo che il suo meccanismo d'azione possa essere differente. Risulta anche efficace una terapia combinata con globuline antitimocita e ciclosporina. Qualora l'aplasia midollare sia molto grave o non responsiva alla terapia con globuline antitimocita e ciclosporina, può essere efficace il trapianto di midollo osseo o il trattamento con citochine (eritropoietina, fattore stimolante le colonie granulocitarie o il fattore di crescita stimolante le colonie granulocito-macrofagiche).

La reinfusione di cellule staminali può essere utile nei pazienti più giovani (in particolare per i pazienti < 30 anni) ma richiede un gemello identico oppure un fratello HLA-compatibile. Alla diagnosi deve essere valutata la compatibilità HLA dei fratelli. Poiché le trasfusioni rappresentano un fattore di rischio per il successivo trapianto, gli emoderivati vanno utilizzati soltanto quando indispensabili.

L'aplasia pura eritrocitaria è stata trattata con successo con farmaci immunosoppressivi (prednisone, ciclosporina e ciclofosfamide), specialmente nei casi in cui si sospettava un meccanismo autoimmune. Poiché pazienti con aplasia pura eritrocitaria associata a timoma migliorano dopo timectomia, si utilizza la TC per ricercare la presenza di tale patologia e viene preso in considerazione l'intervento chirurgico.

Punti chiave

  • L'aplasia midollare coinvolge una pan-ipoplasia del midollo con anemia, leucopenia e trombocitopenia associate.

  • Molti casi sono idiopatici, ma possono essere coinvolti farmaci, sostanze chimiche o radiazioni.

  • Manifestazioni, tra cui grave pallore e debolezza, petecchie, ecchimosi e sanguinamento delle mucose e grave infezione.

  • Di solito viene eseguito l'esame del midollo osseo che mostra acellularità.

  • Somministrare globuline antitimocita e/o ciclosporina; i corticosteroidi possono essere necessari per controllare le reazioni allergiche a globuline equine antitimocita.

  • Il trapianto di midollo osseo o il trattamento con eritropoietina, fattore stimolante le colonie granulocitarie o il fattore di crescita stimolante le colonie granulocito-macrofagiche può essere necessario.