La nefropatía membranosa es el depósito de inmunocomplejos en la membrana basal glomerular (MBG), con engrosamiento de ésta. En general, la causa se desconoce, aunque las secundarias incluyen fármacos, infecciones, trastornos autoinmunitarios y cáncer. Las manifestaciones son la aparición insidiosa de edema y proteinuria marcada con sedimento urinario benigno, función renal normal y tensión arterial normal o elevada. El diagnóstico se realiza con una biopsia renal. Es común la remisión espontánea. El tratamiento de los pacientes con alto riesgo de progresión suele basarse en corticosteroides y otros agentes inmunosupresores (p. ej., rituximab o ciclofosfamida).
El receptor de la fosfolipasa A2 de tipo M (PLA2R) en el podocito glomerular se ha identificado como el antígeno blanco principal en los complejos inmunes depositados.
La nefropatía membranosa afecta principalmente a los adultos, entre los cuales es una causa frecuente de síndrome nefrótico.
Etiología de la nefropatía membranosa
La nefropatía membranosa suele ser idiopática, pero puede ser secundaria a cualquiera de los siguientes:
Fármacos (p. ej., crisoterapia, penicilamina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos)
Infecciones (p. ej., virus de la hepatitis B o C, sífilis, infección por HIV)
Trastornos autoinmunitarios (p. ej., lupus eritematoso sistémico)
Tiroiditis
Cáncer
Enfermedades parasitarias (p. ej., malaria, esquistosomiasis, leishmaniasis)
Dependiendo de la edad del paciente, el 4 a 20% de ellos tiene un cáncer subyacente, que puede ser un tumor sólido de pulmón, colon, estómago, mama o riñón; un linfoma de Hodgkin o no Hodgkin; linfoma; leucemia linfocítica crónica y melanoma.
La nefropatía membranosa es rara en niños y, cuando aparece, suele deberse a una infección por el virus de la hepatitis B, lupus eritematoso sistémico o enfermedad tiroidea autoinmunitaria.
La trombosis de la vena renal es más frecuente en la nefropatía membranosa y suele ser asintomática, pero puede manifestarse con dolor en el flanco, hematuria, e hipertensión. Puede progresar a una embolia pulmonar.
Signos y síntomas de la nefropatía membranosa
Típicamente, los pacientes se presentan con edema y proteinuria dentro del rango nefrótico y, en ocasiones, con hematuria microscópica e hipertensión. En un inicio, pueden presentarse signos y síntomas del trastorno que causa la nefropatía membranosa (p. ej., cáncer).
Diagnóstico de la nefropatía membranosa
Biopsia renal
Evaluación de las causas secundarias
El diagnóstico queda sugerido por el desarrollo de un síndrome nefrótico, especialmente en pacientes que tienen causas potenciales de nefropatía membranosa. Se confirma con una biopsia renal.
La proteinuria se encuentra en el rango nefrótico en un 80% de los pacientes. Se realizan las pruebas de diagnóstico según indique el síndrome nefrótico. La tasa de filtración glomerular (TFG), si se mide, es normal o baja.
En la microscopia electrónica, se observan inmunocomplejos en forma de depósitos densos (véase figura Características de los trastornos glomerulares inmunitarios en la microscopia electrónica). Aparecen depósitos subepiteliales densos en las primeras etapas de la enfermedad, con espigas de lámina densa entre ellos. Más tarde aparecen depósitos dentro de la membrana basal glomerular, con un marcado engrosamiento. Se produce un depósito de IgG difuso, con un patrón granular, a lo largo de la MBG sin proliferación celular, exudación o necrosis.
Identificar el anticuerpo PLA2R y la subclase de depósitos de IgG puede ayudar a diferenciar la nefropatía membranosa idiopática de la secundaria. Por ejemplo, los depósitos en la nefropatía membranosa idiopática son anticuerpos PLA2R positivos y predominantemente IgG4, mientras que el anticuerpo PLA2R es típicamente negativo e IgG1 e IgG2 predominan en la nefropatía membranosa asociado a una neoplasia maligna (1).
Características de los trastornos glomerulares inmunitarios en la microscopia electrónica
En la enfermedad en estadio I avanzado se observan depósitos densos subepiteliales de tamaño mediano en la microscopia electrónica de transmisión (×10.200).
Imagen proporcionada por Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
Las espigas de material de tinción de plata en la membrana basal sobresalen de esta membrana (vista de inmersión en aceite de gran aumento, tinción de plata de Jones, aumento original ×1000).
Imagen proporcionada por Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
Depósito difuso y tosco de IgG granular a lo largo de las paredes de los capilares glomerulares (inmunofluorescencia con anti-IgG, aumento original ×100).
Imagen proporcionada por Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
En la enfermedad en estadio I avanzado se observan depósitos densos subepiteliales de tamaño mediano en la microscopia electrónica de transmisión (×10.200).
Imagen proporcionada por Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
Las espigas de material de tinción de plata en la membrana basal sobresalen de esta membrana (vista de inmersión en aceite de gran aumento, tinción de plata de Jones, aumento original ×1000).
Imagen proporcionada por Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
Depósito difuso y tosco de IgG granular a lo largo de las paredes de los capilares glomerulares (inmunofluorescencia con anti-IgG, aumento original ×100).
Imagen proporcionada por Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
Diagnóstico de la causa
La evaluación de los pacientes con nefropatía membranosa generalmente incluye los siguientes estudios:
Búsqueda de un cáncer oculto, especialmente en un paciente que ha perdido peso, tiene anemia no explicable o sangre oculta en heces, o es anciano
Evaluación de nefropatía membranosa inducida por fármacos
Pruebas de anticuerpos antinucleares
La búsqueda de cáncer oculto suele limitarse al cribado apropiado para la edad.
Referencia del diagnóstico
1. Beck LH , Bonegio RG, Lambeau G: M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 361(1):11, 2009. doi: 10.1056/NEJMoa0810457
Tratamiento de la nefropatía membranosa
Control de la proteinuria en rango nefrótico y/o del edema con diuréticos
Tratamiento de las causas secundarias del síndrome nefrótico según esté indicado
Tratamiento inmunosupresor en pacientes con nefropatía membranosa idiopática sintomática con alto riesgo de progresión
Trasplante renal en los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal
El tratamiento primario es el de las causas. Entre los pacientes con nefropatía membranosa idiopática, los que son asintomáticos y presentan proteinuria fuera del rango nefrótico no requieren tratamiento; su función renal debe controlarse periódicamente (p. ej., 2 veces por año mientras en aparencia están estables).
Los pacientes con proteinuria en el rango nefrótico que son asintomáticos o que tienen edema deben ser tratados con diuréticos.
Los hipertensos deben recibir un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o un bloqueante de los receptores de angiotensina II (BRA); estos fármacos pueden beneficiar también a los pacientes sin hipertensión, ya que reducen la proteinuria.
Terapia inmunosupresora
Los inmunosupresores deben considerarse solo en los pacientes con nefropatía membranosa idiopática sintomática y en aquellos con mayor riesgo de enfermedad progresiva. Si bien no hay evidencia sólida que confirme que la terapia inmunosupresora tenga un beneficio a largo plazo para la supervivencia del paciente o el riñón, parece mejorar las tasas de remisión y posiblemente la progresión a enfermedad renal terminal (ERT) (1, 2, 3). Los pacientes de más edad y los crónicamente enfermos tienen un aumento del riesgo de complicaciones infecciosas debidas a los inmunosupresores.
No existe un protocolo de consenso, pero históricamente, un régimen común incluye corticosteroides, seguidos de clorambucilo. Sin embargo, el clorambucilo ya no se prefiere debido a la existencia de otras opciones terapéuticas con mejores perfiles de seguridad. La mayoría de los expertos prefieren el uso de una combinación de rituximab y corticosteroides (2). Las alternativas al rituximab incluyen un inhibidor de la calcineurina y ciclofosfamida. La elección del agente depende de la gravedad de la enfermedad y los niveles de anticuerpos anti-PLA2R.
Otras terapias cuya validez a largo plazo no se ha comprobado incluyen inmunoglobulinas IV y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.
El trasplante renal es una opción para los pacientes con enfermedad renal terminal. La nefropatía membranosa se repite aproximadamente en el 10% de los pacientes, con pérdida del injerto en hasta el 50%.
Referencias del tratamiento
1. von Groote TC, Williams G, Au EH, et al: Immunosuppressive treatment for primary membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 11(11):CD004293, 2021. doi: 10.1002/14651858.CD004293.pub4
2. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, et al: Rituximab or cyclosporine in the treatment of membranous nephropathy. N Engl J Med 381(1):36-46, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814427
3. Ponticelli C, Altieri P, Scolari F, et al: A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 9(3):444, 1998. doi: 10.1681/ASN.V93444
Pronóstico de la nefropatía membranosa
Alrededor de un 25% de los pacientes tiene una remisión espontánea, el 25% presentan proteinuria persistente fuera del rango nefrótico, el 25% desarrolla un síndrome nefrótico persistente y el 25% progresa a una enfermedad renal terminal. Las mujeres, los niños y los adultos jóvenes con proteinuria fuera del rango nefrótico y los pacientes con función renal normal persistente 3 años después del diagnóstico tienden a tener poca progresión de la enfermedad. Más del 50% de los pacientes con proteinuria dentro del rango nefrótico que son asintomáticos o que tienen edema que puede controlarse con diuréticos tendrán una remisión parcial o completa dentro de los 3 a 4 años.
El riesgo de progresión a insuficiencia renal es más alto entre pacientes con
Proteinuria persistente ≥ 8 g/día, en especial en varones > 50 años
Concentración elevada de creatinina en suero en el momento de la presentación o el diagnóstico
Evidencias en la biopsia de inflamación intersticial importante
Conceptos clave
La nefropatía membranosa suele ser idiopática; sin embargo, los pacientes pueden tener trastornos asociados tratables, como cáncer, enfermedades autoinmunes o infecciones.
Las manifestaciones iniciales son generalmente las de un síndrome nefrótico (p. ej., edema, proteinuria dentro del rango nefrótico, en ocasiones hematuria microscópica e hipertensión).
Confirmar el diagnóstico con biopsia renal y considerar los trastornos y las causas asociados.
Tratar los síntomas del síndrome nefrótico y tratar la hipertensión inicialmente con inhibición de la angiotensina.
Se debe considerar una terapia inmunosupresora solo en los pacientes con nefropatía membranosa idiopática con riesgo elevado de progresión.
