La granulomatosis con poliangeítis se caracteriza por una inflamación granulomatosa necrosante, vasculitis de vasos pequeños y medianos y glomerulonefritis necrosante focal, a menudo con formación de medialunas. Afecta sobre todo el tracto respiratorio superior e inferior y riñones, aunque tambiéncualquier órgano. Los síntomas varían según los órganos o sistemas afectados. El paciente puede presentar síntomas en las vías respiratorias superiores e inferiores (p. ej., secreción nasal o epistaxis recurrente, tos), seguidos de hipertensión y edema, o síntomas que reflejan una afectación multiorgánica. El diagnóstico requiere biopsia. El tratamiento se realiza con corticosteroides más inmunosupresores. Es posible la remisión, aunque son frecuentes las recidivas.
(Véase también Generalidades sobre la vasculitis).
La granulomatosis con poliangeítis (GPA) ocurre en 1/25.000 personas; es más frecuente en personas de raza blanca, aunque puede ocurrir en todos los grupos étnicos y a cualquier edad. La edad promedio de comienzo es a los 40 años.
La causa de la granulomatosis con poliangeítis se desconoce, aunque existe un mecanismo inmunitario. La mayoría de los pacientes con enfermedad activa tienen anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA).
Fisiopatología de la granulomatosis con poliangeítis
Es característica la formación de granulomas con células epitelioides histiocíticas y células gigantes. Se encuentran células plasmáticas, linfocitos, neutrófilos y eosinófilos. La inflamación afecta los tejidos y los vasos; la vasculitis puede ser leve o importante. En etapas tempranas se observa micronecrosis, con neutrófilos (microabscesos). La micronecrosis progresa a macronecrosis. Se observa un área de necrosis central (llamada necrosis geográfica) rodeada de linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y células gigantes. Esta área se rodea de una zona de proliferación fibroblástica con histiocitos en empalizada.
Se produce una inflamación crónica inespecífica y necrosis tisular en la nariz. En los pulmones, puede verse el espectro completo de anomalías histopatológicas, aunque no se identifican las características diagnósticas en las pequeñas muestras de tejidos obtenidas por biopsia transbronquial. En los riñones, el hallazgo más frecuente es una glomerulonefritis focal con medialunas pauciinmunitaria con necrosis y trombosis de asas individuales o grandes segmentos de glomérulos. Las lesiones vasculíticas y los granulomas diseminados son ocasionales.
Signos y síntomas de la granulomatosis con poliangeítis
El comienzo de la granulomatosis con poliangeítis puede ser insidioso o agudo; el espectro completo de la enfermedad puede aparecer luego de varios años. Algunos pacientes presentan al comienzo síntomas en vías respiratorias superiores e inferiores; luego se ven afectados los riñones. En otros pacientes, el comienzo de las manifestaciones sistémicas es relativamente agudo; se ven afectados varios órganos, aparatos y sistemas, como las vías respiratorias superiores, el sistema nervioso periférico (causa mononeuropatía múltiple [mononeuritis múltiple]), los riñones (causa glomerulonefritis) y las vías respiratorias inferiores (causa hemorragia, nódulos pulmonares o cavidades) en forma simultánea.
Vías respiratorias superiores: puede haber dolor en senos, secreción purulenta o serosanguinolenta y epistaxis. La mucosa se vuelve granular (como empedrado) y friable; son frecuentes las úlceras, las costras oscuras y gruesas y la perforación del tabique. Puede haber condritis nasal con hinchazón, dolor y colapso del puente nasal (nariz en silla de montar). Los pacientes pueden informar sinusitis recurrente que respondió en forma inadecuada a múltiples antibióticos y requirió una o más operaciones de senos antes del diagnóstico. Pueden desarrollarse infecciones secundarias (p. ej., por Staphylococcus aureus). Puede haber estenosis subglótica, con síntomas como dolor laríngeo, voz ronca, disnea, sibilancias y estridor.
Oídos: otitis, pérdida de la audición neurosensitiva, vértigo, condritis. Con frecuencia afecta el oído medio e interno y los mastoides.
Ojos: los ojos están rojos e hinchados. Puede haber inflamación y obstrucción del conducto nasolacrimal, conjuntivitis, escleritis, uveítis o vasculitis retiniana. Un infiltrado inflamatorio en el espacio retroorbitario (seudotumor orbitario) puede producir proptosis, compresión del nervio óptico y ceguera. La extensión hacia los músculos extraoculares produce diplopía. Si se desarrollan síntomas oculares graves, debe hacerse evaluación y tratamiento inmediatos para prevenir una pérdida permanente de la visión.
Tracto respiratorio inferior: las manifestaciones respiratorias son frecuentes. Una inflamación de los bronquios principales y sus ramas puede producir sibilancias localizadas, neumonía posobstructiva y atelectasias. La presencia de nódulos pulmonares únicos o múltiples, con cavitación o sin ésta, y de infiltrados parenquimatosos puede producir síntomas, como dolor torácico, dificultad respiratoria y tos productiva. Una disnea con infiltración bilateral, acompañada o no de hemoptisis, puede indicar hemorragia alveolar y debe ser evaluada de inmediato.
Corazón: puede haber enfermedad de arterias coronarias, aunque es rara.
Sistema musculoesquelético: los pacientes con frecuencia presentan mialgias, artralgias o artritis inflamatoria no erosiva.
Piel: puede desarrollarse púrpura palpable, nódulos subcutáneos dolorosos, pápulas, livedo reticularis o úlceras.
Sistema nervioso: la vasculitis puede causar neuropatía isquémica periférica, lesiones encefálicas o extensión de la inflamación al tejido nervioso desde sitios contiguos. Las lesiones originadas en los senos o en el oído medio pueden extenderse directamente hacia la región retrofaríngea y la base del cráneo, y producir neuropatía craneana, proptosis, diabetes insípida o meningitis.
Riñones: se desarrollan signos y síntomas de glomerulonefritis. El sedimento urinario suele ser anormal, y los valores de creatinina en suero pueden aumentar rápidamente. Puede haber edema e hipertensión. Puede aparecer una glomerulonefritis de progresión rápida, que pone en peligro la vida.
Sistema venoso: la trombosis venosa profunda puede afectar a los miembros inferiores sobre todo cuando la granulomatosis con poliangeítis está activa.
Otros órganos: en ocasiones, puede haber una masa inflamatoria en mamas, riñones, próstata u otros órganos.
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Diagnóstico de la granulomatosis con poliangeítis
Estudios de laboratorio de rutina, incluido un análisis de orina
Pruebas para anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
TC del tórax y sinonasal
Biopsia para diagnóstico definitivo
La granulomatosis con poliangeítis debe sospecharse una granulomatosis con poliangeítis en pacientes con signos y síntomas respiratorios crónicos inexplicables (incluida la otitis media en adultos), en particular si las manifestaciones en otros órganos, como los riñones, también sugieren la enfermedad. Se realizan pruebas de laboratorio de rutina, pero las pruebas de ANCA y la biopsia selectiva de los tejidos comprometidos permiten obtener los hallazgos más específicos. La biopsia de tejido nasal solo rara vez proporciona un diagnóstico definitivo.
Los estudios de laboratorio de rutina incluyen eritrosedimentación, proteína C reactiva, hemograma completo con recuento diferencial, albúmina y proteínas totales en suero, creatinina en suero, análisis de orina, proteínas en orina de 24 horas y radiografía de tórax. La TC de los senos nasales puede mostrar engrosamiento u opacificación de la mucosa sinusal, perforación del tabique nasal y daño óseo. La TC torácica sin contraste es casi siempre necesaria porque la radiografía de tórax puede omitir nódulos, masas y/o lesiones cavitarias causadas por granulomatosis con poliangeítis. En la mayoría de los pacientes con enfermedad activa, la eritrosedimentación y la proteína C reactiva están elevadas, y la concentración de albúmina y proteínas totales en suero están disminuidas; hay anemia, trombocitosis y eosinofilia leve a moderada. La presencia de eritrocitos dismórficos y cilindros eritrocíticos en orina indica afectación glomerular. Puede haber proteinuria. La concentración de creatinina en suero puede estar elevada.
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El estudio serológico para detectar anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) se complementa con inmunoanálisis ligado a enzimas (ELISA) en busca de anticuerpos específicos. La mayoría de los pacientes con enfermedad activa tienen ANCA citoplasmático (cANCA), con anticuerpos contra proteinasa-3 (PR3); estos hallazgos, sumados a los signos clínicos característicos, sugieren una granulomatosis con poliangeítis.
En algunos pacientes con otras afecciones (p. ej., endocarditis bacteriana, abuso de cocaína, lupus eritematoso sistémico, amebiasis o tuberculosis) se obtiene resultado positivo en pruebas para ANCA. Dado que las pruebas para enfermedades raras pueden dar resultados falso positivos en la población general, y el valor predictivo positivo de una prueba de ANCA positivo es de alrededor del 50%, esta prueba debe reservarse para los pacientes en los que la probabilidad de GPA u otra vasculitis asociada a ANCA sea al menos moderadamente alta (p. ej., en pacientes con hemorragia alveolar, glomerulonefritis, o mononeuropatía múltiple y otras características de poliangeítis microscópica o granulomatosis con poliangeítis).
Una prueba de ANCA positiva no descarta infección por micobacterias o micótica; por lo tanto, aún en pacientes con resultados positivos de ANCA y lesiones pulmonares cavitarias se debe hacer broncoscopia y cultivos adecuados y otras pruebas para tuberculosis e infecciones por hongos. El estudio de ANCA (título) no debe utilizarse para guiar el tratamiento. Durante una aparente remisión, el valor de ANCA puede aumentar, o los resultados de las pruebas de ANCA pueden variar de negativos a positivos. En algunos pacientes, no hay recurrencia de los síntomas; en otros, éstos recurren o empeoran después del estudio o luego de semanas, meses o años.
Debe realizarse biopsia, si es posible, para confirmar el diagnóstico de granulomatosis con poliangeítis. Deben biopsiarse en primer lugar los sitios que presentan anormalidades clínicas. La biopsia de tejido pulmonar afectado tiene más probabilidades de revelar hallazgos característicos; la toracotomía abierta ofrece el mejor acceso. Debe hacerse cultivo de biopsia de pulmón o senos para excluir una infección. La biopsia renal que muestra glomerulonefritis necrosante focal pauciinmune con medialunas o sin ellas apoya firmemente el diagnóstico. Los resultados de la biopsia de diversos tejidos también pueden brindar información histológica que ayude a guiar el tratamiento (p. ej., fibrosis renal).
El diagnóstico diferencial incluye otras afecciones vasculíticas que comprometen a los vasos pequeños y medianos. Debe hacerse tinción y cultivo de las muestras de tejidos, para descartar infecciones, en especial por hongos de crecimiento lento o microorganismos ácidorresistentes.
Pronóstico de la granulomatosis con poliangeítis
El pronóstico depende de la gravedad y la extensión de la enfermedad y al menos de la rapidez con que se realiza el tratamiento.
El uso de inmunosupresores en enfermedad grave ha mejorado notablemente el pronóstico. Con el tratamiento, es posible la remisión completa en un 80% de los pacientes, aunque en la mitad de los casos puede haber recidivas; éstas pueden ocurrir durante el tratamiento de mantenimiento o una vez interrumpido el tratamiento (en algunos casos varios años después). La reanudación de la terapia controla la enfermedad. Sin embargo, el 90% de los pacientes desarrollan una morbilidad significativa debido a la enfermedad o a los tratamientos.
Tratamiento de la granulomatosis con poliangeítis
Para inducir la remisión en la granulomatosis con poliangeítis que amenaza la vida o la integridad de un órgano, se deben utilizar altas dosis de corticosteroides más ciclofosfamida o rituximab
Para inducir la remisión en la granulomatosis con poliangeítis menos grave, se utilizan corticosteroides y metotrexato o rituximab
Para mantener la remisión, rituximab solo, u otro fármaco como metotrexato, azatioprina o micofenolato de mofetilo (rituximab con otro de estos fármacos, a veces con una dosis baja de un corticosteroide, si los pacientes tienen múltiples recidivas o la granulomatosis con poliangeítis es difícil de controlar)
Trasplante de riñón si es necesario
El tratamiento de la granulomatosis con poliangeítis depende de la gravedad de la enfermedad. En enfermedad multiorgánica se requiere un enfoque multidisciplinario que incluya a un reumatólogo, un otorrinolaringólogo, un neumonólogo y un nefrólogo.
Los pacientes con manifestaciones graves que ponen en peligro la vida o la integridad de un órgano (p. ej., hemorragia alveolar, glomerulonefritis de progresión rápida, mononeuropatía múltiple aguda con afección motora) requieren hospitalización inmediata y tratamiento para inducir remisión. Estos pacientes requieren altas dosis de corticosteroides y ciclofosfamida o rituximab (véase Inducción de la remisión). Las eficacias del rituximab y la ciclofosfamida parecen ser similares para inducir y mantener la remisión (1). No se ha demostrado que la plasmaféresis disminuya la incidencia de mortalidad o enfermedad renal terminal (2).
El rituximab parece ser particularmente útil para reducir el riesgo de recurrencia. En un estudio que incluyó a pacientes con GPA y otras vasculitis asociadas con ANCA, solol se produjeron recaídas mayores en el 5% de los pacientes tratados con rituximab, pero en el 29% de los pacientes tratados con azatioprina (3). Si el rituximab debe administrarse solo o en combinación con otro fármaco y la dosis y la frecuencia de rituximab no están del todo claras. Sin embargo, en un estudio retrospectivo, las tasas de recaída fueron menores cuando el rituximab se combinó con metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetilo que cuando se utilizó rituximab solo. La dosis óptima del rituximab para el mantenimiento no se ha establecido. A menudo se utiliza un corticosteroide en dosis baja para ayudar a mantener la remisión.
En enfermedad menos grave, se utilizan corticosteroides y metotrexato para inducir remisión. Rituximab puede ser utilizado en lugar de metotrexato. En relación con las manifestaciones de las vías respiratorias superiores, el rituximab parece mantener la remisión mejor que la ciclofosfamida, el metotrexato o la azatioprina.
Se disminuyen los corticosteroides hasta suspenderlos o hasta la mínima dosis necesaria.
La irrigación de los senos con solución fisiológica, con el agregado de ungüento nasal de mupirocina al 2% o sin éste, ayuda a minimizar la formación de costras y la infección estafilocócica secundaria.
El tratamiento de la estenosis subglótica es dificultoso. Los inmunosupresores sistémicos no son efectivos. La inyección intralesional de corticosteroides de acción prolongada, con dilatación progresiva suave, mejora notablemente la evolución y limita la necesidad de traqueostomía.
Debe informarse al paciente acerca de los signos de la enfermedad para que sea capaz de detectar tempranamente las recidivas.
El trasplante de riñón es exitoso; el riesgo de recidiva después del trasplante es menor que con el tratamiento de diálisis de mantenimiento (posiblemente, en parte, debido al uso de inmunosupresores para prevenir el rechazo).
Referencias del tratamiento
1. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al: Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 363:221–232, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa0909905
2. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al: Plasma exchange and glucocorticoids in severe ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 382(7):622-631, 2020. doi:10.1056/NEJMoa1803537
3. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al: Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 371:1771–1780, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1404231
Conceptos clave
En la granulomatosis con poliangeítis, la vasculitis afecta a vasos de pequeño y mediano tamaño en cualquier órgano, por lo general los riñones (con glomerulonefritis), y las vías aéreas superiores e inferiores con inflamación granulomatosa necrosante significativa del parénquima, lo que a menudo es más llamativo que la vasculitis.
Las manifestaciones pueden afectar varios sistemas de órganos y a menudo incluyen síntomas de las vías aéreas superior e inferior (p. ej., secreción nasal recurrente o epistaxis, tos), seguidos por hipertensión y edema (debido a compromiso renal).
Confirmar el diagnóstico con las anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) y biopsia.
Las recaidivas son comunes, y los tratamientos pueden contribuir a la morbilidad.
Se induce la remisión con corticosteroides más un inmunosupresor.
Mantener la remisión con metotrexato, azatioprina, o rituximab y disminuyendo la dosis de corticosteroides.
