Bei der Enzephalitis handelt es sich um eine Entzündung des Gehirnparenchyms, die durch eine direkte Virusinvasion oder als postinfektiöse immunologische Komplikation infolge einer Überempfindlichkeitsreaktion auf ein Virus oder ein anderes Fremdprotein entsteht. Symptome können beinhalten Fieber, Kopfschmerzen, einen veränderten mentalen Status, Krampfanfälle oder fokal neurologische Defizite. Die Diagnose erfordert eine Liquoranalyse und neuroradiologische Bildgebung. Die Behandlung umfasst antivirale Medikamente, wenn dies indiziert ist (z. B. bei Herpes-simplex-Virus-Enzephalitis), und ist ansonsten unterstützend.
(Siehe auch Einführung zu Infektionen des Gehirns.)
Ätiologie der Enzephalitis
Primäre Virusinfektion
Viren, die eine primäre Enzephalitis verursachen, dringen direkt in das Gehirn ein. Diese Infektionen können sein:
Epidemisch (z. B. durch Arbovirus, Echovirus, Coxsackie-Virus oder Poliovirus [in einigen unterentwickelten Ländern])
Sporadisch (z. B. durch Cytomegalovirus oder Herpes simplex, Varicella-Zoster, lymphozytische Choriomeningitis, Tollwut oder Mumps-Virus)
Die von Stechmücken übertragenen Arbovirus-Enzephalitiden infizieren den Menschen im Frühling, im Sommer und im Frühherbst, wenn das Wetter warm ist (siehe Tabelle Einige Arboviren-Enzephalitiden). Die Inzidenz in den USA variiert von 150 bis > 4000 Fälle pro Jahr, meist bei Kindern. Die meisten Fälle kommen während epidemischer Ausbrüche vor.
In den USA verursacht das Herpes-simplex-Virus (HSV) die häufigste sporadische Enzephalitis; es treten Hunderte bis mehrere tausend Fälle pro Jahr auf. Die meisten werden vom HSV-1 verursacht, HSV-2 kann jedoch bei immunkompromittierten Patienten häufiger sein. Die HSV-Enzephalitis kommt ganzjährig vor, infiziert vorwiegend Patienten < 20 oder > 40 Jahre und verläuft unbehandelt oft tödlich.
Tollwut bleibt eine bedeutende Ursache für Enzephalitis in Entwicklungsländern und verursacht immer noch einige Fälle von Enzephalitis in den USA.
Die Enzephalitis kann auch als späte Reaktivierung einer latenten oder subklinischen Virusinfektion auftreten. Die bekanntesten Typen sind
Subakute sklerosierende Panenzephalitis (die Jahre nach einer Maserninfektion auftritt und von der angenommen wird, dass es sich um die Reaktivierung der ursprünglichen Infektion handelt; sie ist in westlichen Ländern heute selten)
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (die durch Reaktivierung des JC-Virus verursacht wird; insbesondere bei AIDS oder immunsupprimierten Patienten)
Herpes simplex Typ 1 und Herpes-Zoster-Enzephalitis
Immunreaktion
Eine Enzephalitis kann als sekundäre immunologische Komplikation einer bestimmten Virusinfektion oder Impfung auftreten. Eine entzündliche Demyelinisierung in Gehirn und Rückenmark kann 1–3 Wochen später auftreten (als akute disseminierte Enzephalomyelitis). Das Immunsystem attackiert eines oder mehrere Antigene des Zentralnervensystems (ZNS), die Proteinen des infektiösen Agens ähneln. Die häufigsten Ursachen dieser Komplikation waren für gewöhnlich Masern, Röteln, Windpocken und Mumps (alle sind heute wegen der weit verbreiteten Impfung im Kindesalter selten), Variolava- und Lebendvirusvakzine (z. B. der ältere Rabies-Impfstoff, der aus Schaf- oder Ziegenhirn hergestellt wurde). In den USA werden die meisten Fälle heute von Influenza-A- oder -B-Virus, Enteroviren, Epstein-Barr-Virus, Hepatitis-A- oder Hepatitis-B-Virus oder HIV verursacht. Die immunologisch vermittelte Enzephalitis tritt auch bei Patienten mit Krebs und anderen Autoimmunerkrankungen auf.
In seltenen Fällen hat sich bei Patienten mit COVID-19, verursacht durch das neuartige schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus (SARS-CoV2), eine scheinbare Enzepahlitis entwickelt; der Mechanismus ist nicht klar, aber ein immunologischer Beitrag zum Mechanismus der scheinbaren Enzephalitis ist ebenso möglich wie eine direkte virale Invasion des Gehirns.
Enzephalopathien, die durch Autoantikörper gegen neuronale Membranproteine (z. B. N-Methyl-d-Aspartat-Rezeptoren [NMDAR]) verursacht werden, können eine virale Enzephalitis imitieren. Studien deuten darauf hin, dass Anti-NMDAR-Enzephalitis häufiger vorkommt als virale Enzephalitiden. Anti-NMDAR-Enzephalitis wurde erstmals bei jungen Frauen mit Ovarialteratomen beschrieben, kann aber bei beiden Geschlechtern und in jedem Alter auftreten. Die Anti-NMDAR-Enzephalitis tritt auch als postinfektiöse Komplikation der HSV-Enzephalitis auf und führt innerhalb weniger Wochen nach der HSV-Infektion zu einem klinischen Rückgang.
Pathophysiologie der Enzephalitis
Bei akuter Enzephalitis treten eine Entzündung und ein Hirnödem in infizierten Bereichen in den Großhirnemisphären, im Hirnstamm, im Kleinhirn und gelegentlich im Rückenmark auf. Petechiale Blutungen können bei schweren Infektionen vorkommen. Der direkte Virusbefall des Gehirns schädigt üblicherweise Neurone und bringt manchmal mikroskopisch sichtbare Einschlusskörper hervor. Eine schwere Infektion, besonders eine unbehandelte Herpes-simplex-Virus-Enzephalitis, kann eine hämorrhagische Hirnnekrose hervorrufen.
Eine akute disseminierte Enzephalomyelitis ist durch multifokale Areale mit perivenöser Demyelinisierung und fehlenden Virusnachweis im Gehirn charakterisiert.
Symptome und Anzeichen von Enzephalitis
Zu den Symptomen einer Enzephalitis gehören Fieber, Kopfschmerz und ein veränderter mentaler Status, häufig begleitet von Krampfanfällen und fokalen neurologischen Defiziten. Gastrointestinale oder respiratorische Prodromi können den eigentlichen Symptomen vorausgehen. Meningeale Reizzeichen sind in der Regel leicht und weniger ausgeprägt als andere Manifestationen.
Ein Status epilepticus, v. a. ein konvulsiver Status epilepticus, oder ein Koma lassen auf eine schwere Entzündung im Gehirn und auf eine schlechte Prognose schließen.
Olfaktorische Anfälle, die sich als Aura übler Gerüche (faule Eier, verbranntes Fleisch) darstellen, zeigen eine Beteiligung des Temporallappens an und sprechen für eine HSV-Enzephalitis.
Diagnose von Enzephalitis
MRT
Untersuchung von Liquor cerebrospinalis
Bei Patienten mit unerklärten Veränderungen des mentalen Status ist eine Enzephalitis anzunehmen. Das klinische Bild und die Differenzialdiagnosen können bestimmte diagnostische Untersuchungen sinnvoll erscheinen lassen, fast immer jedoch wird eine MRT und eine Liquoranalyse (inkl. Polymerase-Kettenreaktion für HSV und andere Viren) durchgeführt, typischerweise zusammen mit weiteren Untersuchungen (z. B. serologische Tests), um das verursachende Virus zu identifizieren. Trotz extensiver Laboruntersuchungen bleibt die Ursache vieler Enzephalitiden unbekannt.
Eine Zytomegalievirus-Enzephalitis sollte bei Patienten mit HIV/AIDS oder anderen immungeschwächten Zuständen in Betracht gezogen werden und kann durch PCR diagnostiziert werden.
MRT
Die Kontrastmittel-MRT ist für eine frühe HSV-Enzephalitis sensitiv, gezeigt wird ein Ödem in den orbitofrontalen und temporalen Arealen, die das HSV typischerweise infiziert. Die MRT zeigt eine Demyelinisierung bei progressiver multifokaler Leukenzephalopathie und kann Basalganglien- und Thalamus-Anomalien bei West-Nil-Enzephalitis und östlicher Pferdeenzephalitis darstellen. Die MRT kann auch Läsionen ausschließen, die eine virale Enzephalitis imitieren (z. B. Hirnabszess, sagittale Sinusvenenthrombose).
Die CT ist für HSV-Enzephalitis weit weniger sensitiv als die MRT, kann jedoch hilfreich sein, weil sie schnell verfügbar ist und Störungen ausschließen kann, bei denen eine Lumbalpunktion riskant wäre (z. B. raumfordernde Läsionen, Hydrozephalus, Hirnödem).
Liquortests
Es wird eine Lumbalpunktion (Liquorpunktion) durchgeführt. Bei Vorliegen einer Enzephalitis ist der Liquor durch eine lymphozytäre Pleozytose, normale Glukosespiegel, leicht erhöhtes Gesamtprotein und das Fehlen von Erregern in der Kultur nach Gram-Färbung (ähnlich wie der Liquorbefund bei aseptischer Meningitis) charakterisiert. Eine Pleozytose kann bei schweren Infektionen polymorphkernig sein. Die Liquorauffälligkeiten können sich oft erst nach 8–24 h nach Beginn der Symptome entwickeln. Bei hämorrhagischer Nekrose können Erythrozyten in den Liquor übergehen und den Proteingehalt erhöhen. Der Liquor-Glukosespiegel kann niedrig sein, wenn die Ursache das Varizella-Zoster-Virus, Mumps oder das lymphozytäre Choriomeningitis-Virus ist.
Liquorproben sollten zur viralen Identifizierung mittels PCR oder, in bestimmten Fällen, des Nachweises antiviraler Antikörper im Liquor geschickt werden. PCR-Tests von Liquor sind der diagnostische Test der Wahl für HSV-1, HSV-2, Varicella-Zoster-Virus, Cytomegalovirus, Enteroviren und JC-Virus. Die Polymerase-Kettenreaktion ist besonders sensitiv und spezifisch für HSV im Liquor. Allerdings können die Ergebnisse nicht schnell verfügbar sein, und trotz der Fortschritte in der Technologie können aus einer Vielzahl von Gründen immer noch falsch-negative und falsch-positive Ergebnisse auftreten; es handelt sich nicht immer um technische Fehler (z. B. kann das Blut in einer leicht traumatischen Liquorprobe in der Polymerase-Kettenreaktion den Amplifikationsschritt hemmen). Falsch-negative Ergebnisse können früh bei HSV-1-Enzephalitis auftreten; Wenn aufgrund der klinischen Befunde ein falsch-negatives Ergebnis vermutet wird, sollten die Tests innerhalb von 48 bis 72 Stunden wiederholt werden. Ein kürzlich entwickeltes Multiplex-PCR-Verfahren, mit dem mehrere virale und andere Infektionserreger gleichzeitig nachgewiesen werden können, liefert innerhalb weniger Stunden diagnostische Informationen. Multiplex-PCR-Ergebnisse müssen gegebenenfalls durch konventionelle PCR bestätigt werden.
In den Viruskulturen aus dem Liquor wachsen Enteroviren, nicht aber die meisten anderen Viren. Aus diesem Grund wurden Liquor-Viruskulturen durch die PCR ersetzt und werden nur noch selten zur Diagnose verwendet.
Virale IgM-Titer im Liquor sind oft nützlich bei der Diagnose einer akuten Infektion, v. a. der West-Nil-Enzephalitis, für die sie zuverlässiger sind als die Polymerase-Kettenreaktion. CSF-IgG- und IgM-Titer können empfindlicher als PCR für Enzephalitis aufgrund einer reaktivierten Varicella-Zoster-Virus-Infektion sein. Kombinierte serologische Tests von Liquor und Blut müssen in der Akutphase und der Rekonvaleszenzzeit in einem Abstand von mehreren Wochen entnommen werden: Sie können einen Anstieg der für bestimmte Virusinfektionen spezifischen Virustiter nachweisen.
Hirnbiopsie
Eine Hirnbiopsie kann bei Patienten angezeigt sein, die
Verschlechtern sich
Reagieren schlecht auf die Behandlung mit Aciclovir oder einem anderen antimikrobiellen Mittel
Habe eine Läsion, die noch nicht diagnostiziert wurde
Allerdings liefert die Hirnbiopsie nur ein unbefriedigendes Ergebnis, sei denn sie zielt auf eine Anomalie, die bei der MRT oder CT gesehen wurde.
Prognose bei Enzephalitis
Die Erholung von einer Virusenzephalitis kann sehr lange dauern. Die Mortalitätsrate variiert in Abhängigkeit von der Ursache, jedoch vaiiert auch die Schwere bei epidemischen Ausbrüchen durch dasselbe Virus in verschiedenen Jahren. Permanente neurologische Ausfälle sind bei Patienten, die schwere Infektion überleben, häufig.
Behandlung der Enzephalitis
Symptomatische Behandlung
Aciclovir bei HSV- oder Varicella-Zoster-Virus-Enzephalitis
Die symptomatische Therapie bei Enzephalitis umfasst die Behandlung des Fiebers, der Dehydrierung, der Elektrolytentgleisungen und der Krampfanfälle. Die Flüssigkeitsbilanz sollte ausgeglichen sein.
Da es schwierig ist, HSV- oder Varizella-Zoster-Viren mittels Polymerase-Kettenreaktion schnell zu identifizieren, sollte die Behandlung bis zur Bestätigung durch den Test nicht vorenthalten werden. Bis HSV- Enzephalitis und Varicella-Zoster-Virus-Enzephalitis ausgeschlossen sind, erfolgt eine sofortige Behandlung mit Aciclovir 10 mg/kg IV alle 8 h, die meist über 14 Tage fortgesetzt wird oder bis diese Viren ausgeschlossen sind. Aciclovir ist relativ wenig toxisch, kann jedoch Leberfunktionsstörungen, Knochenmarksuppression und vorübergehendes Nierenversagen verursachen. Die langsame IV-Gabe von Aciclovir über 1 h mit angemessener Hydration trägt dazu bei, der Nephrotoxizität vorzubeugen. Bei Verdacht auf das Zytomegalievirus (z. B. bei immungeschwächten Patienten) wird in der Regel vor Beginn der Behandlung eine PCR durchgeführt. Zytomegalievirus-Enzephalitis kann mit Ganciclovir und/oder anderen antiviralen Medikamenten behandelt werden.
Da der Ausschluss einer bakteriellen Infektion des Zentralnervensystems (ZNS) bei augenscheinlich schwer kranken Patienten oft schwierig ist, erfolgt häufig eine empirische Antibiotikatherapie, bis eine bakterielle Meningitis ausgeschlossen wurde.
Wenn der Arzt den Verdacht hat, dass die Enzephalitis durch eine immunologische Reaktion verursacht wird (z. B. akute disseminierte Enzephalomyelitis [postinfektiöse Enzephalomyelitis]), sollte sofort eine Behandlung eingeleitet werden, die Kortikosteroide (Prednison oder Methylprednisolon) und Plasmaaustausch oder Immunglobulin i.v. umfassen kann.
Wichtige Punkte
Viren, die epidemische Ausbrüche oder sporadische Infektionen verursachen, können in das Hirnparenchym eindringen und es infizieren (und damit eine Enzephalitis verursachen) und/oder eine postinfektiöse entzündliche Demyelinisierung (akute disseminierte Enzephalomyelitis) auslösen.
Die Enzephalitis veruracht Fieber, Kopfschmerzen und einen veränderten mentalen Status, häufig begleitet von Krampfanfällen und fokalen neurologischen Defiziten.
Führen Sie eine Kontrastmittel-MRT und Liquortests durch.
Bis HSV-Enzephalitis und Varicella-Zoster-Virus-Enzephalitis ausgeschlossen sind, umgehend mit Aciclovir behandeln, und die Behandlung für 14 Tage fortführen oder bis eine Infektion mit diesen Viren ausgeschlossen ist.
Behandeln Sie Enzephalitis aufgrund einer immunologischen Reaktion mit Kortikosteroiden und Plasmaaustausch oder IV Immunglobulin.