Bronchialkarzinom

Die Epithelzellen des Respirationstraktes benötigen eine Langzeitexposition mit krebsfördernden Stoffen und Akkumulation vieler genetischer Mutationen, bevor sie neoplastisch werden (ein Effekt, der als Feldkarzinogenese bezeichnet wird).

Bei einigen Patienten mit Lungenkrebs können sekundäre oder zusätzliche Mutationen in Genen, die das Zellwachstum stimulieren (KRAS, MYC) oder Anomalien in der Signalisierung von Wachstumsfaktorrezeptoren (EGFR, HER2) zur unkontrollierten Vermehrung abnormer Zellen beitragen.

Außerdem können Mutationen, die Tumorsuppressorgene inhibieren (z. B. TP53, APC), zu Krebs führen. Zu den anderen Mutationen, die verantwortlich sein können, gehören EML4-ALK-Translokation und Mutationen in ROS1, BRAF und PIK3CA.

Gene wie diese, die in erster Linie für Lungenkrebs verantwortlich sind, werden als onkogene Treiber-Mutationen bezeichnet. Obwohl onkogene Treiber-Mutationen Lungenkrebs bei Rauchern verursachen oder dazu beitragen können, sind diese Mutationen besonders häufig eine Ursache für Lungenkrebs bei Nie-Rauchern. Im Jahr 2014 fand das Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) bei 64% von 733 Lungenkrebsfällen Treibermutationen. Zu dieser Gruppe gehörten Raucher und Nichtraucher (25% KRAS-Mutationen, 17% EGFR-Mutationen, 8% EML-4-ALK-Mutationen und 2% BRAF-Mutationen [3]). Die zweite LCMC-Studie umfasste 904 Patienten mit Lungenkrebs im Stadium IV, bei denen mindestens ein mit Krebs in Zusammenhang stehendes Gen getestet wurde, und ergab, dass bei mehr als der Hälfte der Patienten mit Adenokarzinom onkogene Treibermutationen vorlagen und dass gezielte Therapien das Überleben verbesserten (4). Es wird über weitere Mutationen berichtet, und neuartige Therapien, die auf onkogene Treibermutationen abzielen, sind ein aktives Forschungsgebiet.

1. 1.  Division of Cancer Prevention and Control, Centers for Disease Control and Prevention: What Are the Risk Factors for Lung Cancer? Überarbeitet am 25. Oktober 2022. Aufgerufen am 24. April 2023.

2. 2. U.S. Cancer Statistics Working Group: U.S. Cancer Statistics Data Visualizations Tool, based on 2021 submission data (1999-2019): U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute; https://www.cdc.gov/cancer/dataviz, released in November 2022

3. 3. Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al: Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA 311 (19):1998–2006, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.3741

4. 4. Aisner DL, Sholl LM, Berry LD, et al: The Impact of Smoking and TP53 Mutations in Lung Adenocarcinoma Patients with Targetable Mutations-The Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC2). Clin Cancer Res 24(5):1038-1047, 2018. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-2289

Der lokale Tumor kann Husten verursachen. Seltener verursacht ein lokaler Tumor Dyspnoe aufgrund einer Atemwegsobstruktion, einer postobstruktiven Atelektase oder einer Pneumonie und eines Parenchymverlusts aufgrund einer lymphangiitische Streuung. Fieber kann bei postobstruktiver Pneumonie auftreten. Bis zur Hälfte der Patienten berichten über dumpfe oder lokalisierte Thoraxschmerzen. Hämoptysen sind seltener und der Blutverlust ist minimal, außer in dem seltenen Fall, in denen der Tumor eine große Arterie arrodiert, was zu massiver Hämoptoe und häufig Tod durch Asphyxie und Verblutung führt. Hämoptysen sind bei etwa 10% der Patienten das vorherrschende Symptom, bei 20% der Patienten treten sie im Verlauf der Erkrankung auf.

Regionales Tumorwachstum kann zu pleuritischen Brustschmerzen oder Dyspnoe durch die Entstehung eines Pleuraergusses, Heiserkeit durch Infiltration des N. recurrens sowie Dyspnoe und Hypoxie durch Zwerchfelllähmung durch Beteiligung des N. phrenicus führen.

Vena-cava-superior-(SVC)-Syndrom resultiert aus der Kompression oder Invasion der SVC und kann Kopfschmerzen oder ein Gefühl von Kopfgefülltheit, Schwellung des Gesichts oder der oberen Extremitäten, Atemnot bei Rückenlage, erweiterte Venen im Hals, Gesicht und Oberkörper, und Gesichts- und Rumpf-Flushing (Plethora) verursachen.

Ein Pancoast-Syndrom tritt auf, wenn apikale Tumoren, normalerweise nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (Pancoast-Tumor), den Plexus brachialis, Pleura oder Rippen infiltrieren und Schmerzen in Schulter und oberen Extremitäten sowie Schwäche oder Atrophie der ipsilateralen Hand verursachen. Zum Pancoast-Syndrom kann auch das Horner-Syndrom gehören.

Das Horner-Syndrom entsteht, wenn der paravertebrale Grenzstrang des Sympathikus oder das zervikale Ganglion stellatum betroffen ist und Ptose, Miosis und Anhidrose verursacht.

Ein Tumorwachstum ins Perikard kann asymptomatisch sein oder zu einer konstriktiven Perikarditis oder Perikardtamponade führen.

In seltenen Fällen verursacht eine Kompression des Ösophagus durch den Tumor Schluckbeschwerden.

Oberes Hohlvenen-Syndrom

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Metastasen führen im Laufe der Zeit zu Symptomen, die je nach Lokalisation variieren. Metastasen können sich ausbreiten zum

• Leber, verursachen Schmerzen, Übelkeit, Übersättigung und schließlich Leberinsuffizienz.

• Hirn, verursachen Verhaltensveränderungen, Verwirrtheit, Aphasie, -, Paresen oder Plegien, Übelkeit und Erbrechen und schließlich Koma und Tod.

• Knochen, verursachen starke Schmerzen und pathologische Frakturen

• Nebennieren, verursachen selten Nebennierenrindeninsuffizienz

Als paraneoplastische Syndrome werden Symptome bezeichnet, die an Stellen auftreten, die vom Tumor oder seine Metastasen entfernt liegen. Häufige paraneoplastische Syndrome bei Patienten mit Lungenkrebs sind

• Hyperkalzämie (bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom, die dadurch entsteht, dass der Tumor Parathormon-verwandtes Protein produziert, oder durch ausgedehnte Knochenmetastasen, die die Produktion von osteoklastenaktivierenden Faktoren verursachen)

• Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

• Fingerschlagen mit oder ohne hypertropher pulmonaler Osteoarthropathie

• Hyperkoagulabilität mit migratiorischer oberflächlicher Thrombophlebitis (Trousseau-Syndrom)

• Myasthenie-ähnliche Symptome (Lambert-Eaton-Syndrom)

• Cushing-Syndrom

• Verschiedene andere neurologische Syndrome

Andere neurologische Syndrome umfassen Neuropathien, Enzephalopathien, Enzephalitiden, Myelopathien und Erkrankungen des Kleinhirns. Pathomechanismen der neuromuskulären Syndrome umfassen die Tumorexpression von Autoantigenen mit der Produktion von Autoantikörpern, aber die Ursache der meisten anderen Syndromen ist unbekannt.

Das erste bildgebende Verfahren ist oft eine Röntgenthoraxaufnahme. Es können sich klar definierte pathologische Befunde zeigen: z. B. solitäre, multifokale Tumoren, ein solitärer pulmonaler Rundherd, ein vergrößerter Hilus, ein verbreitertes Mediastinum, tracheobronchiale Verengungen, Atelektasen, persistierende parenchymale Infiltrate, Kavernen oder unerklärliche Pleuraverdickungen oder -ergüsse. Diese Befunde sind suggestiv, jedoch nicht diagnostisch für einen Lungenkrebs und erfordern weiterführende CT-Scans oder kombinierte PET-CT und eine zytopathologische Diagnosesicherung.

Primärer Lungenkrebs

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Image courtesy of Anne S. Tsao, MD.

Im CTzeigen sich viele typische anatomische Veränderungen und Befunde, die sehr auf die Diagnose hindeuten können. Wenn eine auf einem normalen Röntgenbild gefundene Läsion stark auf Lungenkrebs hindeutet (d. h. aufgrund von Risikofaktoren wie Alter, Tabakkonsum, Symptomen), kann eine PET-CT durchgeführt werden, um die diagnostische Bewertung und das Stagings zu unterstützen. Diese Studie kombiniert die anatomische Bildgebung des CT mit der funktionellen Bildgebung des PET. Die PET-Bilder können dabei helfen, entzündliche und maligne Prozesse voneinander zu unterscheiden. Sowohl CT als auch PET-CT können dabei helfen, die Kernnadelbiopsie von Läsionen zu steuern, die sich nicht für eine bronchoskopische Biopsie eignen. Diese PET-Bilder können auch regionale oder Fernmetastasen erkennen.

Die Methode, die genutzt wird, um Zellen oder Gewebe zur Diagnosesicherung zu erhalten, ist abhängig von der Erreichbarkeit des Gewebes und der Lokalisation der Läsionen. Die Zytologie einer Sputum- oder Pleuraflüssigkeitsprobe ist die am wenigsten invasive Methode zur Bestätigung der Diagnose Lungenkrebs.

Bei Patienten mit produktivem Husten können nach dem Aufwachen gewonnene Sputumproben maligne Zellen in großen Mengen enthalten, jedoch ist die Trefferquote dieser Untersuchung insgesamt < 50%.

Pleura-Flüssigkeit ist eine weitere geeignete Quelle für Zellen; ein maligner Erguss ist ein schlechtes prognostisches Zeichen und deutet auf eine Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium hin.

Im Allgemeinen können falsch-negative zytologische Ergebnisse minimiert werden, indem große Mengen an Sputum oder Pleuraflüssigkeit möglichst früh am Morgen (für Sputum-Proben) gewonnen und die Proben sofort ins Labor gesandt werden, um Verzögerungen in der Weiterverarbeitung zu vermeiden, da solche Verzögerungen zum Untergang von Zellen führen.

Molekulare (genetische) Studien können mit in Paraffin eingebetteten Tumorzellenkügelchen aus der Pleuraflüssigkeit durchgeführt werden, wenn die Flüssigkeit abzentrifugiert und das Zellkügechen rechtzeitig präserviert wird.

Eine perkutane Biopsie ist die am wenigsten invasive Methode. Sie ist für Metastasen (z. B. supraklavikuläre oder andere periphere Lymphknoten, Pleura, Leber, Nebennieren) nützlicher als für Lungenläsionen. Zu den Risiken gehören eine 20–25%ige Pneumothorax-Wahrscheinlichkeit (vor allem bei Patienten mit signifikantem Emphysem) und das Risiko, eine falsch-negatives Ergebnis zu erhalten.

Eine Kernbiopsie ist einer Feinnadelbiopsie vorzuziehen, da diese zu wenig Gewebe für genaue genetische Untersuchungen entnimmt.

Eine Bronchoskopie ist die am häufigsten bei der Diagnose von Lungenkrebs eingesetzte Untersuchungsmethode. Theoretisch ist die Methode der Wahl zur Gewebegewinnung die am wenigsten invasive. Praktisch wird eine Bronchoskopie jedoch häufig zusätzlich oder anstelle von weniger invasiven Methoden eingesetzt, da die diagnostische Treffsicherheit größer ist und eine Bronchoskopie auch für das Staging wichtig ist. Eine Kombination von Spülung, Bürsten und Biopsien sichtbarer endobronchialer Läsionen und von paratrachealen, subcarinalen, mediastinalen und hilären Lymphknoten erbringt oft eine gewebliche Diagnose.

Fortschritte bei den Techniken zur Führung des Bronchoskops haben den diagnostischen Ertrag und die Genauigkeit der Erfassung peripherer Läsionen erhöht. Die endobronchiale ultraschallgeführte Biopsie (EBUS) kann während der Bronchoskopie durchgeführt werden und hat eine ausgezeichnete Ausbeute. EBUS ist derzeit die bevorzugte Methode zur Inszenierung des Mediastinums, außer in Fällen, in denen die Lymphknoten aus anatomischen Gründen nicht untersucht werden können. Die Navigationsbronchoskopie wird auch zur Entnahme von Proben aus peripheren Läsionen mit verbesserter diagnostischer Genauigkeit eingesetzt. In einigen Zentren wird auch die robotergestützte Bronchoskopie eingesetzt, um die diagnostische Ausbeute zu verbessern und die Zahl der thoraxchirurgischen Eingriffe zu verringern.

Die Mediastinoskopie war der Standardtest für die Untersuchung der mediastinalen Lymphknoten, ist jedoch ein Verfahren mit höherem Risiko, das in der Regel vor umfangreicheren thoraxchirurgischen Eingriffen eingesetzt wird, um das Vorhandensein eines Tumors bei den wenigen Patienten mit vergrößerten mediastinalen Lymphknoten zu bestätigen oder auszuschließen, die nicht mit EBUS beprobt werden können.

Eine chirurgische Lungenbiopsie mittels offener Thorakotomie oder Video- oder Roboterunterstützung ist indiziert, wenn die weniger invasiven Methoden bei Patienten, deren klinische und radiologische Befunde vermuten lassen, dass der Tumor resezierbar ist, keine Diagnose erlauben.

Einige Komponenten des Stagings sind Teil der typischen diagnostischen Bewertung, z. B. kann die endobronchiale ultraschallgesteuerte Biopsie (EBUS) verwendet werden, um vergrößerte Lymphknoten gleichzeitig mit der Biopsie einer Lungenläsion zu untersuchen.

Alle Lungenkrebspatienten benötigen eine Bildgebung, um festzustellen, ob sich die Krankheit ausgebreitet hat. Verschiedene Testkombinationen können angewandt werden. Einige Tests werden routinemäßig durchgeführt und andere werden abhängig davon, ob die Ergebnisse die Behandlungsentscheidung beeinflussen würden, eingesetzt.

• PET oder integriertes PET-CT

• CT von Hals bis zum Becken und Knochen-Scan (vorgenommen, wenn PET-CT nicht verfügbar ist)

• MRT der Brust (für Tumore nahe der Herzspitze oder Membran, um die Gefäßversorgung zu bewerten)

• Biopsie verdächtiger Knötchen (wenn PET unbestimmt ist)

• Kopf-CT oder Hirn-MRT

PET ist eine relativ genaue, nicht-invasive Untersuchungsmethode, mit der maligne mediastinale Lymphknoten und andere Fernmetastasen (metabolisches Staging) identifiziert werden können. Ein integriertes PET-CT, bei dem PET- und CT-Bilder in einem Gerät mittels Scanner zu einem einzigen Bild zusammengeführt werden, ist zum Staging eines NSCLC genauer als CT oder PET allein oder der visuelle Vergleich der 2 Untersuchungen. Die Verwendung von PET und integriertem PET-CT wird durch Kosten, Verfügbarkeit und Spezifität (d. h. der Test ist sehr sensitiv und hat einen ausgezeichneten negativen prädiktiven Wert, aber der positive prädiktive Wert ist nicht so hoch) eingeschränkt. Die PET-CT kann eingesetzt werden, wenn ein Verfahren wie die Bronchoskopie oder die Nadelbiopsie nicht zur Diagnose führt und der klinische Verdacht auf Lungenkrebs hoch bleibt.

Wenn ein PET-CT nicht verfügbar ist, ist ein Dünnschicht-High-Resolution-CT (HRCT) vom Hals bis zum oberen Abdomen (zum Nachweis zervikaler, supraklavikulärer, hepatischer und Nebennierenmetastasen) einer der ersten Staging-Tests bei SCLC und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom. Dennoch können im CT häufig postinflammatorische Veränderungen nicht von malignen intrathorakalen Lymphknotenvergrößerungen oder benigne von malignen Läsionen in der Leber und den Nebennieren (Unterscheidungen, die das Stadium definieren) unterschieden werden. Deshalb werden häufig weitere Tests durchgeführt, wenn in diesen Regionen Anomalien vorliegen.

Wenn die PET-Ergebnisse unbestimmt sind, können Bronchoskopie mit Endobronchialer Ultraschall, Mediastinoskopie oder videoassistierte Thorakoskopie für eine Biopsie verdächtiger mediastinaler Lymphknoten eingesetzt werden. Ohne PET müssen Läsionen in Leber oder Nebennieren per Nadelbiopsie untersucht werden.

Die MRT der Brust ist etwas genauer als die hochpräzise HRCT zur Inszenierung apikaler (Pancoast) Tumore und zwerchfellnaher Krebserkrankungen (z. B. Mesotheliom) und ermöglicht eine Bewertung der die Tumore umgebenden Gefäßstruktur. Mit Hilfe der MRT kann auch festgestellt werden, ob eine chirurgische Resektion in Frage kommt.

Blutuntersuchungen werden in der Regel durchgeführt. Wenn sie erhöht sind, deuten Kalzium- und alkalische Phosphatase-Spiegel mögliche Knochenmetastasen an. Andere Bluttests, wie z. B. das Gesamtblutbild, Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, Gesamtbilirubin, Elektrolyte, Serum-Albumin und Kreatininspiegel, spielen beim Staging keine Rolle, liefern aber wichtige prognostische Informationen über die Fähigkeit des Patienten, die Behandlung zu vertragen, und können das Vorhandensein von paraneoplastischen Syndromen aufzeigen.

Nach der Diagnose sollten alle Patienten mit Lungenkrebs einer Bildgebung des Gehirns unterzogen werden, wobei ein MRT dem CT vorgezogen wird. Die Bildgebung des Gehirns ist besonders bei Patienten mit Kopfschmerzen oder neurologischen Anomalien notwendig.

Bei Patienten mit Knochenschmerzen oder erhöhtem Kalzium oder alkalischem Phosphatase-Level i. S. sollte ein PET-CT oder eine Knochenszintigraphie, sofern kein PET-CT verfügbar ist, durchgeführt werden.

1. 1. National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al: Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. New Engl J Med 365 (5):395–409, 2011. doi: 10.1056/NEJMoa1102873.

2. 2. de Koning HJ, van der Aalst CM, de Jong PA, et al: Reduced lung-cancer mortality With volume CT screening in a randomized trial. New Engl J Med 382:503–513, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1911793

3. 3. US Preventive Services Task Force: Screening for lung cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA 325(10):962-970, 2021. doi: 10.1001/jama.2021.1117

Das SCLC spricht typischerweise in allen Stadien initial gut auf eine Therapie an, Remissionen sind jedoch meist nur kurzfristig. Eine Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie wird je nach Stadium der Erkrankung eingesetzt. Die Immuntherapie kann auch bei ausgedehntem SCLC eingesetzt werden. Bei vielen Patienten verlängert eine Chemotherapie die Überlebensdauer und verbessert die Lebensqualität genug, um ihren Einsatz zu rechtfertigen. Chirurgische Maßnahmen spielen im Allgemeinen bei der Behandlung des SCLC keine Rolle, obwohl sie bei den wenigen Patienten mit einem kleinen lokal begrenzten Tumor ohne Metastasen (wie ein solitärer Lungenrundherd), die einer chirurgischen Resektion unterzogen wurden, bevor der Tumor als SCLC identifiziert wurde, kurativ sein können.

Eine Chemotherapie mit Etoposid und einer Platinverbindung (entweder Cisplatin oder Carboplatin) werde häufig eingesetzt, wie auch weitere Substanzen wie Irinotecan, Topotecan, Vincaalkaloide (Vinblastin, Vincristin, Vinorelbin), Alkylanzie-Agenten (Cyclophosphamid, Ifosfamid), Doxorubicin, Taxanen (Docetaxel, Paclitaxel) und Gemcitabin.

In einem begrenzten Krankheitsstadium, wenn die Erkrankung auf einen Hemithorax eingeschränkt ist, verbessert eine Strahlentherapie die klinischen Ergebnisse weiter. Solch eine Reaktion auf Bestrahlung war die Grundlage für die Definition des eingeschränkten Stadiums der Erkrankung. In einigen Fällen wird auch eine prophylaktische Bestrahlung des Kopfes zur Verhinderung von Hirnmetastasen empfohlen. Mikrometastasen kommen bei SCLC häufig vor und Chemotherapie hat eine geringere Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.

Bei der Erkrankung im umfangreichen Stadium basiert die Behandlung eher auf Chemotherapie als auf Strahlentherapie, obwohl Strahlentherapie oft als palliative Behandlung von Metastasen in den Knochen oder im Gehirn eingesetzt wird. Bei Patienten mit einer ausgezeichneten Reaktion auf die Chemotherapie wird manchmal wie bei SCLC des begrenzten Stadiums eine prophylaktische Bestrahlung des Gehirns eingesetzt, um das Wachstum von SCLC im Gehirn zu verhindern. Bei wenigen, ausgewählten Patienten, die eine nahezu vollständige Reaktion auf Chemotherapie zeigen, scheint die Thorax-Strahlentherapie manchmal die Krankheitskontrolle zu verbessern. Es ist unklar, ob ein Austausch von Etoposid durch Topoisomerase-Inhibitoren (Irinotecan oder Topotecan) das Überleben verbessert. Diese Chemotherapeutika alleine oder in Kombination mit anderen Medikamenten werden häufig auch bei therapieresistenter Erkrankung und bei Krebs in beiden Stadien verwendet. Die Immuntherapie kann auch bei ausgedehntem SCLC eingesetzt werden.

Im Allgemeinen haben Rezidive eines SCLC eine schlechte Prognose. Dennoch sollte Patienten in guter körperlicher Verfassung die Teilnahme an einer klinischen Studie mit weiterer Behandlung angeboten werden.

Zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom gehört typischerweise die Einschätzung der Operabilität, gefolgt von der Auswahl geeigneter chirurgischer Verfahren, Chemotherapie (einschließlich gezielter Therapie und Immuntherapie), Strahlentherapie oder einer Kombination der Modalitäten in Abhängigkeit von Tumorart und Stadium.

Bei Stadium-I- und II-Erkrankung besteht das Standardverfahren in chirurgischer Resektion mit Lobektomie oder Pneumektomie in Kombination mit einer Probeentnahme mediastinaler Lymphknoten oder einer vollständigen Lymphknotensektion. Kleinere Resektionen, darunter Segment- und Keilresektionen, werden bei Patienten mit schlechter pulmonaler Reserve in Betracht gezogen. Bei ca. 55–70% der Patienten im Stadium I und bei 35–55% der Patienten im Stadium II ist eine Operation kurativ. Die Ergebnisse scheinen besser zu sein, wenn die chirurgische Resektion von einem thorakalen Onkologen mit Expertise in Lungenkrebs durchgeführt wird (1, 2). Patienten mit einer Erkrankung im Frühstadium, für die eine Operation ein hohes Risiko darstellt, können stattdessen eine lokale, nicht-chirurgische Behandlung erhalten, z. B. eine (stereotaktische oder konventionelle) Strahlentherapie oder eine Radiofrequenzablation.

Die Präoperative Lungenfunktion wird beurteilt. Operationen werden nur durchgeführt, wenn die nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom-Patienten nach der Resektion eines Lappens oder einer halben Lunge eine adäquate pulmonale Reserve haben. Von Patienten mit einer präoperativen forcierten Einsekundenkapazität (FEV1) > 2 l wird eine Pneumektomie im Allgemeinen toleriert. Patienten mit einem FEV1 < 2 l sollten eine quantitative Xenon-Ventilations-/Perfusionsszintigraphie erhalten, um den Anteil der Lungenfunktion zu bestimmen, den der Patient durch die Resektion einbüßen würde. Der postoperative FEV1 kann durch Multiplikation des prozentualen Anteils der nichtresezierten Lunge mit dem präoperativen FEV1 vorhergesagt werden. Ein prädiktiver FEV1 > 800 ml oder > 40% des Sollwertes des normalen FEV1 lässt auf eine adäquate postoperative Lungenfunktion schließen, obwohl Studien über volumenreduzierende Lungenoperationen bei chronischer obstruktiver Lungenerkrankung-Patienten die Vermutung nahelegen, dass auch Patienten mit einem FEV1 < 800 ml eine Resektion tolerieren können, solange der Krebs in einem funktionell schlechten, bullösen Lungenbezirk (normalerweise apikal) liegt.

Die neoadjuvante (präoperative) Chemotherapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom im Frühstadium wird ebenfalls häufig eingesetzt und besteht aus 4 Zyklen eines Cisplatin-Doubletts (Kombination aus Cisplatin und einem anderen Chemotherapeutikum, z. B. Vinorelbin, Docetaxel, Paclitaxel). Bei Patienten, die kein Cisplatin erhalten können, kann es durch Carboplatin ausgewechselt werden. Die Kombination von neoadjuvanter Chemotherapie und Immuntherapie ist ein aktiver Forschungsbereich; die Behandlung wird in bestimmten Bevölkerungsgruppen gut vertragen und verbessert das Überleben.

Unterstützende Chemotherapie nach einer Operation ist jetzt gängige Praxis für Patienten mit Stadium-II- oder Stadium-III-Erkrankung und eventuell auch für Patienten mit Stadium IB und Tumoren > 4 cm. Eine adjuvante Chemotherapie erhöht die 5-Jahres-Überlebensrate. Allerdings hängt die Entscheidung, eine adjuvante Chemotherapie zu verwenden, von den Komorbiditäten und der Risikobewertung des Patienten. Ein häufig verwendetes Chemotherapieschema ist ein Cisplatin-basiertess Dublett.

Eine Stadium-III-Erkrankung wird entweder mit Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation oder einer Therapienkombination behandelt. Die Reihenfolge und Auswahl der Behandlung hängt von der Lage der Erkrankung des Patienten und Komorbiditäten ab. Im Allgemeinen gilt die gleichzeitige Chemo-, Immun- und Strahlentherapie als Standardbehandlung für inoperable Erkrankungen im klinischen Stadium IIIA, aber die Überlebensrate ist nach wie vor gering (mittlere Überlebenszeit 10 bis 14 Monate). Patienten mit Stadium-IIIB-Erkrankung mit kontralateraler mediastinaler Lymphknotenerkrankung oder supraklavikulärer Lymphknotenerkrankung wird entweder eine Strahlentherapie oder eine Chemotherapie oder beides angeboten. Patienten mit lokal fortgeschrittenem Tumor und Infiltration von Herz, großen Gefäßen, Mediastinum oder Wirbelsäule erhalten normalerweise eine Strahlentherapie. Bei einigen Patienten (d. h. denjenigen mit T4 N0 M0-Tumor) kann eine chirurgische Resektion mit entweder neoadjuvanter oder adjuvanter kombinierter Chemo- und Strahlentherapie praktikabel sein.

Bei einer Erkrankung im Stadium IV sind die Ziele die Verlängerung des Überlebens und die Linderung der Symptome. Chemotherapie, zielgerichtete Substanzen und Strahlentherapie können zur Reduktion von Tumormasse, Behandlung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität eingesetzt werden. Wenn jedoch keine mit einer gezielten Substanzengabe behandelbare Mutation erkannt wird, ist die mediane Überlebensdauer nur 9 Monate und < 25% der Patienten überleben 1 Jahr. Es können palliative Maßnahmen erforderlich sein, die Pleurapunktion und Pleurodese rezidivierender Ergüsse, Platzierung einer dauerhaften Pleuradrainage, bronchoskopische Abtragung von Trachea und Hauptbronchien betreffenden Tumoren, Stenteinlagen zur Offenhaltung der Atemwege und in einigen Fällen Wirbelsäulenstabilisierung bei drohender Rückenmarkkompression umfassen.

Die Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom basiert auf der Präzisionsmedizin. Die molekulare Analyse wird an Adenokarzinomen durchgeführt, um nach spezifischen Mutationen zu suchen, die die Therapie steuern können (siehe Tabelle Einige zielgerichtete Therapeutika bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs). Für die Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom stehen mehrere Medikamente zur Immunonkologie (Nivolumab, Pembrolizumab, Durvalumab und Atezolizumab) zur Verfügung. Diese Medikamente stimulieren die Immunreaktion, unterstützen die Erkennung des Krebses als fremd und hemmen die Fähigkeit des Tumors, die natürliche Reaktion des Immunsystems zu blockieren. Diese Medikamente werden verwendet, wenn der Tumor trotz Chemotherapie (meist Dubletten auf Platinbasis) Fortschritte erzielt und umfangreiche Arbeiten unternommen werden, um zu bestimmen, welche Tumore auf diese Behandlung ansprechen. Zum Beispiel sprechen Tumoren, die eine hohe Expression des PD-L1-Proteins aufweisen, auf die Behandlung mit Pembrolizumab an.

Bei Tumoren, die eine onkogene Treibermutation aufweisen, werden zunächst gezielte Behandlungen eingesetzt. Bei Patienten mit Erkrankungen im Stadium IV und empfindlichen EGFR-Mutationen (d. h. Deletionsexon 19, Exon 21 L858-Mutation), können EGFR-Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) als First-Line-Therapie angewandt werden. Ansprech- und progressionsfreie Überlebsrate sind besser als diejenigen, die unter Verwendung einer Standard-Chemotherapie erzielt werden. EGFR TKIs beinhalten Gefitinib, Erlotinib, Afatinib und Brigatinib.

Osimertinib ist die Behandlung der Wahl für EGFR-mutierte nicht-kleinzellige Lungenkarzinome, die eine erworbene T790M-Mutation aufweisen. Bei Patienten mit nicht-squamösen nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ohne onkogene Treiber-Mutation kann Bevacizumab, ein vaskulärer Endothelialwachstumsfaktor-Inhibitor, in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie (z. B. einem platinbasierten Dublett wie Carboplatin plus Paclitaxel) zur Verbesserung der Ergebnisse verwendet werden. Necitumumab kann in Kombination mit Cisplatin plus Gemcitabin zur Erstlinientherapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms-Plattenepithelkarzinoms eingesetzt werden.

Patienten mit EML -4-ALK-Translokationen sollten einen ALK- und ROS1-Inhibitor (Crizotinib, Ceritinib oder Alectinib) erhalten. Patienten mit ALKMutationen kann Alectinib oder Ceritinib gegeben werden.

Patienten mit BRAF-Mutationen profitieren von den BRAF-Hemmern (z. B. Dabrafenib, Trametinib). Viele andere gezielte biologische Wirkstoffe werden untersucht, darunter auch einige, die gezielt gegen Krebszellen-Signaltransduktionswege oder die Angiogenese-Wege, die wachsende Tumorzellen mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen, vorgehen.

Die Behandlungsoptionen für Lungenkrebs, der nach der endgültigen Behandlung wieder auftritt, unterscheiden sich je nach Lokalisation und umfassen eine erneute Chemotherapie und zielgerichtete Substanzen bei Metastasen, Strahlentherapie bei Lokalrezidiven und durch Metastasen verursachte Schmerzen und Brachytherapie bei endobronchialer Erkrankung, wenn eine zusätzliche externe Bestrahlung nicht toleriert werden kann. Eine chirurgische Resektion wird selten für eine einzelne Metastase oder für palliative Zwecke erwogen.

Die Behandlung eines Lokalrezidivs eines NSCLC erfolgt nach denselben Richtlinien wie die Behandlung von Primärtumoren im Stadium I–III. Wenn initial operiert wurde, ist eine Strahlentherapie die Hauptmethode. Wenn sich das Rezidiv als Fernmetastasen äußert, werden die Patienten mit einem Linderungsfokus behandelt, als wenn sie eine Stadium-IV-Erkrankung hätten.

Die Behandlung rezidivierender oder metastasierender Stadium-IV-NSCLC umfasst Chemotherapie oder zielgerichtete Substanzen. Die Auswahl hängt von der Tumorhistologie, dem Mutationsprofil, dem funktionellen Status des Patienten und seiner Präferenz ab. Zum Beispiel kann ein EGFR-TKI wie Gefitinib oder Erlotinib als Second- oder Third-Line-Therapie auch bei Patienten, die keine sensitiven EGFR-Mutationen haben, angewandt werden. Wenn ein nicht-kleinzelliger Lungenkarzinom fortschreitet, werden im Allgemeinen wiederholte Biopsien durchgeführt, um die Molekular- und PD-L1-Analyse zu wiederholen, die als Leitfaden für die künftige Behandlung dienen kann.

Asymptomatische Pleurargüsse müssen nicht behandelt werden. Die initiale Behandlung eines symptomatischen Pleuraergusses erfolgt mittels Pleurapunktion. Symptomatische Ergüsse, die trotz mehrfacher Punktionen rezidivieren, werden mit einer Pleuradrainage abgesaugt. Die Instillation von Talkum (oder gelegentlich auch Tetracyclin oder Bleomycin) in den Pleuraspalt (sog. Pleurodese) führt zur Vernarbung der Pleura, versiegelt den Pleuraspalt und ist in > 90% der Fälle wirksam. Die Pleurodese kann auch chirurgisch durchgeführt werden, häufig mit einem videoassistierten thorakoskopischen Verfahren (VATS).

Die Behandlung eines Vena-cava-superior-Syndroms ist dieselbe wie die von Lungenkrebs: Chemotherapie (kleinzelliges Lungenkarzinom), Strahlentherapie (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) oder beides (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom). Kortikosteroide werden häufig eingesetzt, wobei ihre Wirksamkeit jedoch nicht bewiesen ist.

Die Therapie von Horner-Syndrom, das von atypischen Tumoren verursacht wird, erfolgt mittels Operation mit oder ohne präoperative Strahlentherapie oder mit Strahlentherapie mit oder ohne adjuvante Chemotherapie.

Die Behandlung eines paraneoplastischen Syndroms unterscheidet sich je nach Syndrom.

Aufgrund des schlechten Gesamtüberlebens ist der Bedarf an präfinaler Pflegebedürftigkeit zu erwarten. Studien haben berichtet, dass eine frühzeitige Intervention zur Palliativversorgung zu einem geringeren Einsatz präfinaler Chemotherapie führt und das Leben sogar verlängern kann (d. h. durch die Vermeidung negativer Auswirkungen einer aggressiven Behandlung).

Atemnotsymptome können mit zusätzlichem Sauerstoff und Bronchodilatatoren behandelt werden. Präterminale Atemnot kann mit Opiaten behandelt werden.

Schmerzen, Angst, Übelkeit und Anorexie sind besonders häufig und können mit parenteralen Morphingaben, oralen, transdermalen oder parenteralen Opiaten und Antiemetika behandelt werden.

Die Betreuung, die durch Hospiz-Programme angeboten wird, wird von Patienten und Familien extrem gut aufgenommen, jedoch wird diese Intervention zu wenig eingesetzt.

1. 1. Farjah F, Flum DR, Varghese TK Jr, et al: Surgeon specialty and long-term survival after pulmonary resection for lung cancer. Ann Thorac Surg 87 (4):995–1004, 2009. doi: 10.1016/j.athoracsur.2008.12.030

2. 2. Schipper PH, Diggs BS, Ungerleider RM, Welke KF: The influence of surgeon specialty on outcomes in general thoracic surgery: A national sample 1996 to 2005. Ann Thorac Surg 88 (5):1566–1572, 2009. doi: 10.1016/j.athoracsur.2009.08.055

1. 1. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al: The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 11(1):39-51, 2016. doi:10.1016/j.jtho.2015.09.009