Porphyria cutanea tarda (PCT) ist eine vergleichsweise häufige hepatische Porphyrie, die hauptsächlich die Haut betrifft. Lebererkrankungen sind ebenfalls üblich. PCT ist auf einen erworbenen oder vererbten Mangel der Aktivität der hepatischen Uroporphyrinogen-Decarboxylase, ein Enzym des Häm-Biosynthesewegs (siehe Tabelle ), zurückzuführen. Porphyrine sammeln sich an, insbesondere bei oxidativem Stress in den Hepatozyten, der in der Regel auf einen erhöhten Eisengehalt in der Leber zurückzuführen ist, der aber auch durch Alkohol, Rauchen, Östrogene oder Hepatitis C oder eine HIV-Infektion verursacht sein kann. Die Symptome umfassen fragile, leicht blasenbildende Haut, vor allem auf sonnenexponierten Bereichen. Die Diagnose erfolgt mittels Porphyrinanalyse in Urin und Stuhl. Eine Differenzierung zwischen der akuten kutanen Porphyrie (erblich bedingten Koproporphyrie und Porphyria variegata) ist wichtig. Die Behandlung umfasst eine Reduktion von Eisen mittels Aderlass und ergänzender Porphyrinausscheidung durch Behandlung mit niedrigdosiertem Chloroquin oder Hydroxychloroquin. Eine Prävention erfolgt durch Vermeidung von Sonnenlicht, Alkohol, Rauchen, Östrogenen und eisenhaltigen Medikamenten sowie eine erfolgreiche Behandlung einer begleitenden Hepatitis C und HIV-Infektion.
(Siehe auch Übersicht über Porphyriie und bersicht über kutane Porphyrien.)
Pathophysiology of Porphyria Cutanea Tarda
Porphyria cutanea tarda (PCT) resultiert aus einem hepatitischen Mangel an Uroporphyrinogen-Decarboxylase (UROD; siehe Tabelle Substrate und Enzyme des Häm-Biosynthesewegs). Porphyrine akkumulieren in der Leber und werden zur Haut transportiert, wo sie eine Photosensitivität hervorrufen.
Die Medikamente, die häufig eine akute Porphyrie auslösen (siehe Drug Database for Acute Porphyria oder die American Porphyria Foundation drug database) keine PCT auslösen.
Eine Leberkrankheit ist bei einer PCT häufig und kann zum Teil durch eine Porphyrinakkumulation, eine chronische Hepatitis-C-Infektion, eine gleichzeitig bestehende Hämosiderose oder Alkoholexzesse ausgelöst werden. Eine Leberzirrhose tritt bei ≤ 35% der Patienten auf und ein hepatozelluläres Karzinom bei 7 bis 24% (häufiger bei Männern mittleren Alters).
Es gibt zwei Haupttypen von Porphyria cutanea tarda:
Typ 1: Erworben oder sporadisch (75 bis 80% der Fälle)
Typ 2: Erblich oder familiär (20 bis 25% der Fälle)
Es gibt auch einen seltenen Typ 3, der < 1% der Fälle ausmacht.
Bei der Porphyria cutanea tarda vom Typ 1 ist die Decarboxylasestörung auf die Leber beschränkt, und es liegt keine genetische Krankheitsanlage vor. Sie manifestiert sich für gewöhnlich im mittleren Lebensalter oder später. Es wird angenommen, dass der Enzymmangel durch erhöhten oxidativen Stress in den Hepatozyten erworben wird, der zu einer verstärkten Oxidation von Uroporphyrinogen oder Uroporphyrin, das kein Substrat für das Enzym ist, und zur Bildung des Inhibitors Uroporphomethen führt. Östrogen, Eisenüberschuss und Hepatitis-C-Infektionen erhöhen ebenfalls den oxidativen Stress in den Hepatozyten.
Bei der Porphyria cutanea tarda vom Typ 2 wird die Decarboxylasestörung autosomal-dominant mit eingeschränkter Penetranz vererbt. Die Störung tritt in allen Zellen, einschließlich der Erythrozyten, auf. Sie kann sich früher als der Typ 1 entwickeln, gelegentlich bereits in der Kindheit. Die teilweise (~ 50%) Defizienz in der UROD-Aktivität bei heterozygoten Patienten selbst ist nicht ausreichend, um biochemische oder klinische Merkmale der PCT zu verursachen. Zusätzliche Faktoren sind erforderlich, um die > 75% Abnahme der hepatischen UROD-Aktivität zu verursachen, die für die Manifestation von Merkmalen der PCT benötigt werden. Zu diesen Faktoren können erhöhtes hepatisches Eisen, Alkoholkonsum, Exposition gegenüber halogenierten Kohlenwasserstoffen, Hepatitis-C-Virus- oder HIV-Infektion, Östrogene und Rauchen gehören. Diese Faktoren erhöhen die Oxidation von Uroporphyrinogenen und anderen Porphyrinogenen zu den entsprechenden Porphyrinen und helfen auch, Inhibitoren des UROD zu bilden.
Die hepatoerythropoietische Porphyrie (HEP - siehe Tabelle Einige weniger häufige Porphyrien), die einen tiefgreifenden UROD-Mangel umfasst, ist sehr selten und wird oft als eine autosomal-rezessive Form der Typ-2-PCT angesehen.
Typ-3-PCT, die sehr selten ist, ist erblich, aber ohne Defekt im UROD-Gen; ein Defekt in einem anderen, nicht identifizierten Gen scheint die Ursache zu sein.
Typ 1 und 2 sind die Hauptformen der Porphyria cutanea tarda. Sie haben die gleichen Fällungsmittel, Symptome und Behandlung. Die gesamte Prävalenz kann in der Größenordnung von 1/10.000 sein, liegt aber wahrscheinlich höher bei Menschen, die halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffen oder anderen Fällungsmitteln der Erkrankung ausgesetzt sind.
Pseudoporphyrie
Nierenerkrankungen im Endstadium, ultraviolette Strahlung (UVA) und bestimmte Medikamente können PCT-ähnliche Symptome ohne erhöhte Porphyrinspiegel (Pseudoporphyrie) verursachen. Häufig beteiligte Medikamente sind Furosemid, Tetracycline, Sulfonamide und Naproxen und andere nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR).
Da sich Porphyrine nur schlecht dialysieren lassen, entwickeln einige Patienten nach jahrelanger Hämodialyse eine Hautbeschaffenheit, die der bei einer PCT stark ähnelt; diese Hautbeschaffenheit wird als Pseudoporphyrie der terminalen Niereninsuffizienz bezeichnet.
Symptome und Anzeichen von Porphyria Cutanea Tarda
Die Patienten mit Porphyrie cutanea tarda zeigen vor allem an den sonnenexponierten Stellen eine fragile Hautbeschaffenheit. Die Phototoxizität tritt später auf, so dass die Patienten nicht immer eine Verbindung zwischen Sonneneinstrahlung und dem Auftreten der Symptome herstellen.
© Springer Science+Business Media
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
By permission of the publisher. Aus White K, Soter N. Im Current Dermatologic Diagnosis and Treatment. Herausgegeben von I Freedberg, IM Freedberg und MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
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Spontan oder nach kleinen Verletzungen entstehen schmerzhafte Blasen. Einige Blasen sind hämorrhagisch. Begleitende Erosionen und Ulzera können sich sekundär infizieren; sie heilen langsam und lassen atrophische Narben zurück. Sonnenexposition führt gelegentlich zu einem Erythem, Ödem oder zu Juckreiz.
Es kann sich eine hyperämische Konjunktivitis entwickeln, andere Schleimhäute sind jedoch nicht betroffen.
Bereiche mit einer Hypopigmentation oder Hyperpigmentation können entstehen, ebenso wie eine Hypertrichose des Gesichts und pseudosklerodermoide Veränderungen.
Diagnose von Porphyria cutanea tarda
Ein erhöhter Spiegel von Porphyrinen im Plasma, Uroporphyrin und Heptacarboxyl-Porphyrin im Urin und Isokoproporphyrin im Stuhl
Bei sonst gesunden Patienten lässt eine fragile Hautbeschaffenheit und Blasenbildung Porphyrie cutanea tarda vermuten. Eine Unterscheidung zwischen der akuten Porphyrie mit kutanen Symptomen (Porphyria variegata [PV] und hereditäre Koproporphyrie [HKP]) ist wichtig, da bei Patienten mit PV und HKP eine irrtümliche Verschreibung von porphyrinogenen Medikamenten die schweren neuroviszeralen Symptome einer akuten Porphyrie hervorrufen kann. Im Vorfeld aufgetretene unerklärliche neurologische Symptome oder abdominale Schmerzen können auf eine akute Porphyrie hinweisen. In der Anamnese sollte nach einer Exposition gegenüber Chemikalien, die eine Pseudoporphyrie auslösen können, gesucht werden.
Obwohl alle Porphyrien, die Hautveränderungen hervorrufen, durch erhöhte Plasmaporphyrinspiegel begleitet werden, weisen erhöhte Werte von Uroporphyrin und Heptacarboxylporphyrin im Urin und erhöhte Werte von Isokoproporphyrin im Stuhl auf eine PCT hin. Der Gehalt des Porphyrin-Vorläufers Porphobilinogen (PBG) im Urin ist bei PCT normal. Delta-Aminolävulinsäure im Urin kann leicht erhöht sein (< 3-fache der Obergrenze des Normalwertes). Die erythrozytäre Aktivität von UROD ist bei Typ-1-PCT und Typ-3-PCT normal, bei Typ-2-PCT vermindert (um ~50%).
Alle Patienten mit PCT sollten auf Hepatitis C und HIV-Infektionen getestet werden (1). Sie sollten auch auf Eisenüberschuss mittels Eisengehalt und Ferritingehalt im Serum sowie Gesamt-Eisen-Bindungskapazität getestet werden; wenn die Ergebnisse auf eine Eisenüberladung hindeuten, werden HFE-Genmutationtests auf erbliche Hämochromatose durchgeführt (2).
Literatur zur Diagnose
1. Caballes FR, Sendi H, Bonkovsky HL: Hepatitis C, porphyria cutanea tarda and liver iron: an update. Liver Int 32(6):880–893, 2012. doi:10.1111/j.1478-3231.2012.02794.x
2. Bonkovsky HL, Guo JT, Hou W, et al: Porphyrin and heme metabolism and the porphyrias. Compr Physiol 3(1):365–401, 2013. doi:10.1002/cphy.c120006
Hautmanifestationen von Porphyria cutanea tarda
Es stehen vier sich ergänzende therapeutische Strategien zur Verfügung:
Reduzierung der Eisenspeicher des Körpers
Erhöhung der Porphyrin-Ausscheidung
Behandlung von chronischer Hepatitis C und HIV-Infektion, sofern vorhanden
Beendigung von Alkoholkonsum, Rauchen und Östrogen-Einnahme, falls gegeben
Diese Strategien können kombiniert werden, um eine schnellere Remission zu erreichen, obwohl eine Kombination in der Regel nicht notwendig ist. Die Behandlung wird durch die Bestimmung des Ferritingehalts im Serum (falls die Eisenreduktion-Behandlung verwendet wird) und der Porphyrin-Ausscheidung im Urin jeden zweiten oder dritten Monat bis zur vollständigen Remission überwacht.
Die Patienten sollten den Alkoholkonsum und das Rauchen (einschließlich Marihuana) einstellen.
Eine Entfernung von Eisen durch therapeutischen Aderlass ist in der Regel effektiv. Eine Einheit Blut wird alle 1 bis 2 Wochen entfernt. Wenn das Serumferritin gerade unter den Normwert fällt, wird der Aderlass gestoppt. Normalerweise bedarf es dazu 6 bis 10 Behandlungen. Urin- und Plasmaporphyrine fallen allmählich im Lauf der Behandlung ab, zwar etwas langsamer als Ferritin, aber doch parallel dazu. Die Haut normalisiert sich schließlich. Nach einer Remission wird weiterer Aderlass nur durchgeführt, wenn es zu einem Wiederauftreten der Krankheitssymptome kommt. Auch bei hereditärer Hämochromatose wird eine kontinuierliche Eisenreduktionstherapie empfohlen. Bei diesen Patienten liegt der Zielwert für das Serumferritin bei 50–150 ng/ml (50–150 Mikrogramm/l).
Niedrigdosiertes Chloroquin oder Hydroxychloroquin 100 bis 125 mg oral 2-mal in der Woche entfernt überschüssige Porphyrine aus der Leber und vielleicht aus anderem Gewebe durch eine Erhöhung der Ausscheidungsrate. Höhere Dosierungen können einen reversiblen Leberschaden verursachen und die Porphyrie verschlechtern. Wenn die Remission erreicht ist, wird die Behandlung eingestellt.
Chloroquin und Hydroxychloroquin sind bei fortgeschrittener Nierenerkrankung nicht effektiv und der Aderlass wird in der Regel wegen der zugrunde liegenden Anämie kontraindiziert. Rekombinantes Erythropoetin mobilisiert das überschüssige Eisen und bessert die Anämie insoweit, dass ein Aderlass möglich wird. Im Endstadium der Nierenerkrankung ist Deferoxamin eine Ergänzung zu Aderlass für die Reduktion von hepatischem Eisen, wobei das komplexierte Eisen während der Dialyse entfernt wird. Dialysatoren mit ultrapermeablen Membranen und extra hohen Blutflussraten werden benötigt.
Patienten mit manifester PCT und Hepatitis-C-Infektion sollten auf eine Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Medikamenten untersucht werden. Ein vorangegangener Eisenabbau verstärkt das Ansprechen auf eine antivirale Therapie auf Interferonbasis, doch scheint ein solcher Abbau aufgrund der derzeitigen Behandlung mit hochwirksamen direkt wirkenden antiviralen Medikamenten unwichtig zu sein. Es wurde berichtet, dass sich die PCT-Hautläsionen nach einer antiviralen Behandlung zurückbilden, aber eine vollständige Umkehrung der Stoffwechseldefekte und eine langfristige Verbesserung sind nicht dokumentiert. Nichtsdestotrotz scheint es lohnenswert, zuerst die Hepatitis-C-Virusinfektion zu behandeln und zu heilen, bevor man sich bei solchen Patienten für eine Eisenreduktion oder eine Hydroxychloroquin-Therapie entscheidet (1). Die HIV-Infektion sollte während der Behandlung der PCT angemessen behandelt werden.
Kinder mit symptomatischer PCT werden mit kleinvolumigem Aderlass oder oralem Chloroquin behandelt; die Dosierung wird durch das Körpergewicht bestimmt.
Hautsymptome, die während der Schwangerschaft auftreten, werden mit Aderlass behandelt. In hartnäckigen Fällen kann niedrigdosiertes Chloroquin zugesetzt werden; keine teratogenen Wirkungen wurden erkannt. Abhängig von dem Grad der Hämodilution und des Eisenmangels nehmen die Hautsymptome für gewöhnlich mit fortschreitender Schwangerschaft ab.
Eine postmenopausale Östrogensupplementierung oder eine andere Östrogentherapie, wie z. B. bei Männern mit Prostatakrebs, wird während der Behandlung mit PCT unterbrochen. Ein Stoppen der Östrogene induziert oftmals die Remission. Die Substitution systemischer Östrogene durch transdermale Östrogene wird manchmal vorgenommen, wenn postmenopausale Symptome lästig sind, aber es kann immer noch ein gewisses Risiko aufgrund aufgrund des Grades der systemischen Resorption bestehen.
Cimetidin wurde zur Behandlung von PCT vorgeschlagen, da angenommen wird, dass Cimetidin die hepatische ALA-Synthase-1 herunterreguliert. Die hepatische ALA-Synthase-1 wird bei PCT jedoch nicht messbar hochreguliert. Daher wird die routinemäßige Anwendung von Cimetidin bei der Behandlung von PCT nicht empfohlen (2).
Literatur zur Therapie
1. Rudnick S, Bonkovsky HL: Hepatitis C and porphyria cutanea tarda in 2020. Aliment Pharmacol Therap 51:1432–1434, 2020. doi: 10.1111/apt.15728
2. Fujita Y, Sato-Matsumura KC: Effective treatment for porphyria cutanea tarda with oral cimetidine. J Dermatol 37(7):677–679, 2010. doi:10.1111/j.1346-8138.2010.00838.x
Prävention von Porphyria Cutanea Tarda
Die Patienten sollten sich nicht der Sonne aussetzen, Hüte und Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel aus Zink- oder Titanoxid verwenden. Herkömmliche Sonnencremes, die UV-Licht blockieren, sind nicht effektiv, aber UVA-absorbierende Sonnencremes, die z. B. Dibenzylmethan enthalten, können von Nutzen sein. Alkoholkonsum sollte dauerhaft vermieden und das Rauchen eingestellt werden. Die Östrogen-Supplementierung, insbesondere transdermal in niedriger Dosierung verabreicht, kann in der Regel nach einer Krankheitsremission sicher wieder aufgenommen werden.
Wichtige Punkte
Porphyria cutanea tarda (PCT) wird in der Regel erworben, kann aber auch erblich bedingt sein.
Zu den Auslösern zählen erhöhtes hepatisches Eisen, Alkoholkonsum, Kontakt mit halogeniertem Kohlenwasserstoff und Hepatitis-C-Virus oder HIV-Infektion.
Die Medikamente, die normalerweise eine akute Porphyrie auslösen, sind keine Auslöser für eine PCT.
Messen Sie Uroporphyrin und Heptacarboxyl-Porphyrin im Urin und Isokoproporphyrin im Stuhl.
Testen Sie Eisenüberladung mit Serum-Eisen und Ferritinlevel und der Gesamt-Eisen-Bindungskapazität.
Testen Sie Patienten mit erhöhtem Serumferritin oder erhöhter Transferrinsättigung auf HFE-Genmutationen.
Reduzieren Sie erhöhte Eisenspeicher durch Aderlass.
Entfernen Sie überschüssige Porphyrine mit niedrigdosiertem Chloroquin oder Hydroxychloroquin.
Behandeln Sie Patienten mit Hepatitis C mit direkt wirkenden antiviralen Medikamenten.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
American Porphyria Foundation: Zielt darauf ab, Patienten und Familien, die von Porphyrien betroffen sind, aufzuklären und zu unterstützen und die Forschung zur Behandlung und Prävention von Porphyrien zu fördern
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides an up-to-date list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: Aufklärung und Unterstützung für Patienten und ihre Familien; Bereitstellung zuverlässiger Informationen für Gesundheitsdienstleister; Förderung und Unterstützung der klinischen Forschung zur Verbesserung der Diagnose und Behandlung von Porphyrie
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias