Hypopituitarismus beschreibt Hormonmangelzustände, die ihre Ursache in einem partiellen oder totalen Funktionsverlust des Hypophysenvorderlappens haben. In Abhängigkeit von den fehlenden Hormonen zeigen sich sehr unterschiedliche klinische Bilder. Zur Diagnosefindung werden sowohl die Messung hypophysärer Hormone (basal und nach Provokation) als auch bildgebende Verfahren verwendet. Die Behandlung ist abhängig von der Ursache und besteht ggf. in der Entfernung der Tumoren und Hormonsubstitution.
Struktur und Funktion der Hypophyse und die Beziehung zwischen Hypophyse und Hypothalamus werden in der Übersicht über das endokrine System besprochen.
Der Hypopituitarismus wird unterteilt in
Primär: verursacht von Störungen, die die Hirnanhangdrüse beeinflussen
Sekundär: verursacht von Störungen des Hypothalamus
Die verschiedenen Ursachen von primärer und sekundärer Hypophyseninsuffizienz sind in der Tabelle Ursachen der Hypophyseninsuffizienz aufgeführt.
Symptome und Zeichen des generalisierten Hypopituitarismus
Die Symptome sind abhängig von der zugrunde liegenden Ursache und vom speziellen hypophysären Hormon, an dem es mangelt bzw. das fehlt. Gelegentlich ist der Beginn aber auch plötzlich und dramatisch. Der Beginn ist normalerweise schleichend und wird unter Umständen vom Patienten nicht bemerkt.
Meistens verschwindet zuerst das Wachstumshormon (GH), dann die Gonadotropine und schließlich das Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH) und das adrenokortikotrope Hormon (ACTH). Ein Vasopressin-Mangel (der einen Arginin Vasopression-Mangel verursacht) ist bei primären Hypophysenstörungen selten, tritt jedoch häufig bei Läsionen des Hypophysenstiels und des Hypothalamus auf. Die Funktion aller Zieldrüsen nimmt ab, wenn ein generalisierter Hormonmangel vorliegt (Panhypopituitarismus).
Ein Mangel an luteinisierendem Hormon (LH) und Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) führt bei Kindern zu einer verspäteten Pubertät (kindlicher Hypopituitarismus als Ursache für Kleinwüchsigkeit. Prämenopausale Frauen entwickeln eine Amenorrhö, verminderte Libido, eine Rückbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale und Unfruchtbarkeit. Männer zeigen eine erektile Dysfunktion, Hodenatrophie, eine verminderte Libido, ebenfalls eine Rückbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale und Unfruchtbarkeit infolge gestörter Spermatogenese.
Ein GH-Mangel kann zu verminderter Energie, abnormer körperlichen Konstitution und Dyslipidämie beitragen, ist aber bei Erwachsenen in der Regel asymptomatisch und klinisch nicht nachweisbar. Die Effekte eines GH-Mangels bei Kindern werden an anderer Stelle besprochen.
Ein Mangel an TSH hat eine Schilddrüsenunterfunktion zur Folge, und die Patienten haben ein aufgedunsenes Gesicht, eine raue Stimme, eine Bradykardie und sind gegenüber Kälte empfindlich.
Ein ACTH-Mangel bedingt eine Nebennierenatrophie mit ausgeprägter Abgeschlagenheit, Hypotonie sowie eine Stressintoleranz und Anfälligkeit gegenüber Infektionen. Ein ACTH-Mangel erzeugt keine Hyperpigmentierung, wie man sie bei einer primären Nebenniereninsuffizienz beobachtet. Ein ACTH-Mangel führt nicht zu einer Hyponatriämie oder Hyperkaliämie, wie sie bei einer primären Nebenniereninsuffizienz auftritt, da der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Signalweg intakt bleibt.
Hypothalamusdefekte können neben einem Hypopituitarismus auch die Zentren für Appetit beeinträchtigen, was zu einem Syndrom führen kann, das der Anorexia nervosa ähnelt, oder gelegentlich auch zu Hyperphagie mit massivem Übergewicht.
Sheehan-Syndrom. Bei Frauen kann es nach der Geburt zu einer Hypophysennekrose durch Volumenmangel und Schock in unmittelbarem Zusammenhang mit dem Geburtsvorgang kommen. Die Laktation bleibt postpartal aus und die Frauen klagen über Müdigkeit und Verlust der Scham- und Achselbehaarung.
Hypophyseninfarkt beschreibt einen Symptomenkomplex, verursacht entweder durch hämorrhagische Infarzierung einer normalen Hypophyse oder, was häufiger ist, durch einen Hypophysentumor. Die akuten Symptome bestehen aus schweren Kopfschmerzen, Nackensteife, Fieber, Gesichtsfeldausfällen und u. U. Lähmung des N. oculomotorius. Durch das entstehende Ödem kann es zu einer Kompression des Hypothalamus, zum Hydrocephalus internus occlusus und nachfolgend zu Somnolenz und Koma kommen. Dabei kann es ziemlich plötzlich zu unterschiedlichen Schweregraden eines Hypopituitarismus kommen und die Patienten können aufgrund des Mangels an ACTH und Kortisol einen Kollaps der Gefäßregulation entwickeln. Der Liquor ist oft hämorrhagisch, und die MRT zeigt eine Blutung.
Diagnose von generalisiertem Hypopituitarismus
MRT oder CT
Hypophysenhormonspiegel: TSH, Prolaktin, LH, FSH,
Zielorganhormonspiegel: Freie Thyroxin- (T4), Testosteron- (bei Männern) oder Östradiol- (bei Frauen) und Cortisol-Spiegel plus Provokationstest der Hypophysen-Nebennieren-Achse
Gelegentlich weitere Provokationstests
Die klinischen Anzeichen sind oft unspezifisch, und die Diagnose muss mit hoher Sicherheit gestellt sein, bevor man einen Patienten einer lebenslangen Hormonsubstitution unterzieht. Hypophysäre Funktionsstörungen müssen unterschieden werden von einer Anorexia nervosa, chronischen Lebererkrankungen, Myotonia dystrophica, polyglandulären Autoimmunkrankheiten und Störungen der anderen endokrinen Drüsen (siehe Tabelle Abgrenzung der generalisierten Hypophyseninsuffizienz von anderen Störungen). Das klinische Bild kann besonders verwirrend sein, wenn gleichzeitig die Funktionen mehrerer Drüsen eingeschränkt sind. Mit bildgebenden Verfahren und Labortests sollten Anzeichen von hormonellen Mangelzuständen und strukturellen hypophysären Veränderungen gesucht werden.
Bildgebende Verfahren
Patienten sollten mithilfe von hochauflösendem CT oder besser MRT, falls notwendig auch mit Kontrastmittel (zum Ausschluss struktureller Veränderungen wie z. B. hypophysärer Adenome) untersucht werden. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) wird nur in einigen hochspezialisierten Zentren zu wissenschaftlichen Zwecken eingesetzt und wird daher nur wenig verwendet. Falls keine modernen neuroradiologischen Verfahren verfügbar sind, ist es möglich, hypophysäre Makroadenome mit einem Durchmesser > 10 mm auch mit einem einfachen lateralen Röntgenbild der Sella turcica zu erkennen. Eine zerebrale Angiographie ist nur indiziert, wenn andere bildgebende Verfahren Hinweise auf eine periselläre vaskuläre Pathologie oder ein Aneurysma zeigen.
Technische Untersuchungen
Die initiale Evaluierung sollte eine Untersuchung auf einen TSH- und ACTH-Mangel beinhalten, da beides potenziell lebensbedrohlich sein kann. Die Untersuchung auf Mangelzustände anderer Hormone wird weiter unten besprochen. Dynamische oder provokative Tests der Hypophysenfunktion werden nur selten durchgeführt, außer bei der Beurteilung einer Nebenniereninsuffizienz mit dem kurzen ACTH-Stimulationstest und bei Tests zur Diagnose eines GH-Mangels. Die in vielen Tests verwendeten Wirkstoffe, darunter Thyreotropin-Releasing-Hormon, Wachstumshormon-Releasing-Hormon, Corticotropin-releasing-Hormon und Gonadotropin-releasing-Hormon, sind nicht oder nur in begrenztem Umfang verfügbar. Der Insulintoleranztest zur Untersuchung von Nebennieren- und GH-Mangel wird aufgrund von Kontraindikationen, der Notwendigkeit einer engmaschigen Überwachung und des günstigen Ersatzes durch andere Mittel immer weniger eingesetzt. Die in der Vergangenheit verwendeten Tests sind hier als Referenz aufgeführt.
Freies T4 und TSH-Spiegel sollten bestimmt werden. Das TSH ist in der Regel unangemessen niedrig oder normal im Verhältnis zu niedrigen T4-Spiegeln im Blut. Die häufigste Manifestation der zentralen Hypothyreose ist ein Muster des normalen TSH-Spiegels mit niedrigem freiem T4. Im Gegensatz hierzu weisen erhöhte TSH-Spiegel mit erniedrigtem freiem T4 auf eine primäre Störung der Schilddrüse hin.
Synthetisches Thyrotropin-Releasing-Hormon (TRH), 200–500 μg i.v. über 15–30 Sekunden verabreicht, kann dazu beitragen, Patienten mit hypothalamischer und nicht hypophysärer Dysfunktion zu identifizieren, obwohl dieser Test mangels kommerzieller Verfügbarkeit nicht oft durchgeführt wird. Die Serum-TSH-Spiegel werden 0, 20 und 60 min nach Injektion gemessen. Bei intakter hypophysärer Funktion sollte TSH mit einem Peak nach 30 min auf > 5 mIU/l ansteigen. Ein verzögerter Anstieg der Serum-TSH-Werte kann sich bei Patienten mit hypothalamischer Störung zeigen. Gelegentlich zeigen auch Patienten mit primär hypophysärer Störung einen verzögerten Anstieg.
Die ACTH-Serumspiegel sind für die Diagnose eines ACTH-Mangels nicht hilfreich. Ebenso sind Serum-Cortisolspiegel allein kein zuverlässiger Indikator für die Funktion der ACTH-Nebennierenrinden-Achse, obwohl ein sehr niedriger morgendlicher Serum-Cortisolspiegel (< 3,5 mcg/dl [96,6 nmol/l] zwischen 7.30 Uhr und 9.00 Uhr) stark auf einen Cortisolmangel hindeutet. Einer von mehreren Provokationstests sollte durchgeführt werden, es sei denn, ein morgendlicher Spiegel > 18 mcg/dl [500 nmol/l], der mit polyklonalen Radioimmunoassays ermittelt wurde, oder ein morgendlicher Spiegel > 15 mcg/dl (415 nmol/l), der mit monoklonalen Antikörpern oder Flüssigchromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) ermittelt wurde, schließt eine Nebenniereninsuffizienz aus.
Der kurze ACTH-Stimulationstest ist ein sichererer und weniger arbeitsintensiver Test auf Kortisolmangel als der Insulintoleranztest. Beim kurzen ACTH-Stimulationstest werden 250 mcg synthetisches ACTH IV oder i.m. (Standarddosierungstest) oder 1 mcg IV (Test mit geringer Dosierung) gegeben, und 30 und 60 min später wird der Kortisolspiegel im Blut gemessen. Kortisol sollte signifikant ansteigen; ein Spitzenwert von < 18 mcg/dl (500 nmol/l) bei Verwendung polyklonaler Tests oder < 15 mcg/dl (414 nmol/l) bei Verwendung monoklonaler Antikörper-Assays oder LC-MS/MS ist anormal. Allerdings zeigt der kurze ACTH-Stimulationstest bei sekundärem Kortisolmangel nur dann auffällige Werte, wenn der Test mindestens 2–4 Wochen nach Beginn des Mangels durchgeführt wird. Vor dieser Zeit sind die Nebennieren nicht atrophiert und bleiben reaktionsfähig auf exogenes ACTH.
Der Insulintoleranztest gilt als die genaueste Methode zur Bestimmung von ACTH (ebenso von GH), wegen seiner Anforderungen bleibt er jedoch wahrscheinlich denjenigen Patienten vorbehalten, bei denen das Cortisol während des kurzen ACTH-Stimulationstests nicht signifikant ansteigt (falls eine Bestätigung erforderlich ist) oder wenn ein Test innerhalb von 2–4 Wochen nach einer möglichen Verletzung der Hypophyse durchgeführt werden muss. Altinsulin Insulin in einer Dosierung von 0,1 Einheiten/kg Körpergewicht wird über 15 bis 30 Sekunden intravenös verabreicht, und es werden venöse Blutproben entnommen, um den GH-, Cortisol- und Glukosespiegel zu Beginn (vor der Verabreichung von Insulin) sowie 20, 30, 45, 60 und 90 Minuten nach der Verabreichung zu bestimmen. Wenn der Glucosespiegel unter 40 mg/dl (< 2,22 mmol/l) fällt oder Symptome einer Hypoglykämie auftreten, sollte der Kortisolspiegel um > 7 mcg/dl (> 193 nmol/l) oder > 18 mcg/dl (> 500 nmol/l) ansteigen. CAVE: Dieser Test kann schädlich sein bei Patienten mit schwerem Panhypopituitarismus, Diabetes mellitus oder bei alten Patienten. Er ist kontraindiziert bei Patienten mit koronare Herzkrankheit oder Epilepsie. Ein Arzt sollte während des Tests anwesend sein. In der Regel treten nur vorübergehendes Schwitzen, Tachykardie und Nervosität auf. Wenn der Patient über Herzklopfen klagt, das Bewusstsein verliert oder einen Krampfanfall erleidet, sollte der Test sofort abgebrochen und die vermutete Hypoglykämie sollte behandelt werden durch die intravenöse Verabreichung von Glukose.
Weder der kurze ACTH-Stimulationstest noch der Insulin-Toleranztest sind geeignet, zwischen einer primären (Morbus Addison) und einer sekundären (hypophysären) Nebenniereninsuffizienz zu unterscheiden. Tests, mit deren Hilfe diese Unterscheidung getroffen werden kann und die die Achse Hypothalamus–Hypophyse–Nebenniere evaluieren, werden unter Morbus Addison beschrieben.
Der Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH)- Test erfolgt, um zwischen primären, sekundären (Hypophyse) und tertiäre (hypothalamische) Ursachen der Nebennieren-Insuffizienz zu unterscheiden. CRH in einer Dosierung von 1 mcg/kg wird schnell IV appliziert. Die Serumspiegel von ACTH und Kortisol werden 15 min vor dem Test und dann 0, 15, 30, 60, 90 und 120 min nach der Injektion bestimmt. Nebenwirkungen sind vorübergehendes Flushing, ein metallischer Geschmack im Mund und eine leichte, vorübergehende Hypotension. Die Verwendung dieses Tests wird durch die Kosten und die Verfügbarkeit von CRH eingeschränkt. Die einfache Anwendung des kurzen ACTH-Stimulationstests hat diesen Test weitgehend ersetzt.
Prolactinspiegel werden routinemäßig als Basalspiegel bestimmt. Diese Spiegel sind beim Vorliegen eines großen Hypophysentumors häufig um das Fünffache erhöht, auch wenn dieser Tumor selbst kein Prolactin produziert. Der Tumor komprimiert den Hypophysenstiel und hindert Dopamin, welches in der Hypophyse die Produktion und Ausschüttung von Prolactin inhibiert, am Erreichen der Hypophyse. Patienten mit einer solchen Entzügelungshyperprolaktinämie haben häufig einen Hypogonadotropismus und einen sekundären Hypogonadismus.
Die Messung der Basalwerte von LH und FSH ist bei der Evaluierung einer Hypophyseninsuffizienz bei postmenopausalen Frauen, die keine Östrogenpräparate einnehmen und bei denen die Werte für zirkulierendes Gonadotropin normalerweise hoch sind (> 30 mI.E./ml [> 30 IU/l]), sehr hilfreich. Bei prämenopausalen Frauen ist die Menstruationsanamnese der Messung der Gonadotropine zur Bestimmung der Hypophysenfunktion überlegen. Obwohl die Gonadotropinwerte bei anderen Patienten mit Panhypopituitarismus eher niedrig sind, besteht ein Überlappungsbereich mit normalen Werten. Die Spiegel beider Hormone sollten als Reaktion auf synthetisches Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) in einer Dosis von 100 mcg intravenös ansteigen, wobei der LH-Spiegel etwa 30 Minuten und der FSH-Spiegel 40 Minuten nach der GnRH-Verabreichung seinen Höhepunkt erreicht. Im Falle einer hypothalamisch-hypophysären Dysfunktion können normale, verminderte oder ausbleibende Reaktionen auf GnRH beobachtet werden. Die Applikation von exogenem GnRH hilft nicht, zwischen primären hypothalamischen und primären hypophysären Störungen zu unterscheiden. Dynamische Tests der Keimdrüsenachse sind bei Erwachsenen nur selten indiziert und nur selten hilfreich bei der Unterscheidung von Keimdrüsenachsendefekten und verzögerter Pubertät bei Heranwachsenden. GnRH ist auch nicht in großem Umfang im Handel erhältlich.
Ein Screening auf GH-Mangel bei Erwachsenen wird nicht empfohlen, es sei denn, es besteht der Verdacht auf eine Schädigung der Hypophyse aufgrund eines Traumas, einer Operation oder einer Bestrahlung und es wird eine GH-Behandlung in Betracht gezogen (z. B. bei ungeklärter verminderter Energie und Lebensqualität bei Patienten mit Hypopituitarismus, bei denen andere Hormone vollständig substituiert wurden). GH-Mangel wird vermutet, wenn ≥ 2 andere Hypophysenhormone sind defizient, können aber bei Patienten, die gegen Hypophysenmassen behandelt werden, isoliert vorliegen. Ein GH-Mangel ist bei Patienten mit ≥ 3 anderen Hypophysendefekten und einem niedrigen Serumspiegel des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) nahezu sicher. Jedoch schließen normale Spiegel einen GH-Mangel nicht aus. Da die GH-Spiegel von der Tageszeit und anderen Faktoren abhängig und schwer zu bestimmen sind, werden die Spiegel des Insulin-like-growth-Faktor 1 (IGF-1), die mit GH korrelieren, verwendet. Ein Provokationstest hinsichtlich der GH-Ausschüttung kann notwendig werden.
Generalisierter Hypopituitarismus
Hormonersatztherapie
Ursächliche Behandlung (z. B. Tumor)
Die Therapie besteht in der Substitution der Hormone der insuffizienten Zieldrüsen, wie bereits in den relevanten Kapiteln dieses Abschnitts und an anderer Stelle im MSD-MANUAL besprochen.
Die Behandlung von Erwachsenen mit GH-Mangel wird mit einer niedrigen, einmal täglich zu verabreichenden GH-Dosis begonnen (0,3 mg subkutan für Frauen, 0,2 mg für Männer und 0,1 mg für ältere Patienten) und titriert, um einen mittleren IGF-I-Serumspiegel zu erreichen. Zu den Vorteilen der Behandlung gehören eine verbesserte Energie- und Lebensqualität, ein verbessertes Lipidprofil, verringerte kardiovaskuläre Risikofaktoren, eine erhöhte Muskelmasse und eine verringerte Körperfettmasse. Bei Männern mit Panhypopituitarismus, die mit GH behandelt werden, sinkt die Sterblichkeitsrate auf das Niveau altersgleicher Personen ohne Hypopituitarismus. Bei Frauen mit Panhypopituitarismus, die mit GH behandelt werden, sinkt die Sterblichkeit, erreicht aber nicht das normale Niveau.
Bei Apoplexien der Hypophyse ist eine sofortige chirurgische Intervention dann gerechtfertigt, wenn plötzlich Gesichtsfeldeinschränkungen oder okulomotorische Lähmungen auftreten oder wenn eine Bewusstseinstrübung aufgrund einer Kompression des Hypothalamus und des dritten Ventrikels in ein Koma übergeht. Obwohl in Einzelfällen eine Therapie mit hochdosierten Kortikosteroiden in Kombination mit allgemeinen Maßnahmen ausreichend sein kann, sollte generell eine sofortige transsphenoidale Dekompression durchgeführt werden
Bei Patienten, die zur Behandlung eines Hypophysentumors operiert oder bestrahlt wurden, kann die Behandlung mit dem Verlust anderer Hypophysenhormonfunktionen einhergehen. Patienten, die mit Bestrahlung behandelt werden, können ihre endokrine Funktion langsam über Jahre verlieren. Deshalb sollte der Hormonstatus häufig, am besten nach 3 und 6 Monaten und dann jährlich für mindestens 10 Jahre und bevorzugt bis zu 15 Jahre nach der Strahlentherapie, kontrolliert werden. Solche Kontrollen sollten mindestens die Funktion von Schilddrüse und Nebenniere beinhalten. Aufgrund einer Fibrose im Chiasma opticum kann es auch zu Sehstörungen kommen. Eine Bildgebung der Sella und eine Überprüfung des Gesichtsfelds sollten anfangs mindestens alle 2 Jahre für insgesamt 10 Jahre durchgeführt werden, insbesondere dann, wenn der Tumor nicht komplett entfernt wurde.